健康与医学

使用β3整联蛋白控制活性星形胶质细胞,帮助神经元生存

长期忽视的星形胶质细胞比神经科学的更具兴趣。当中枢神经系统受损时,星形胶质细胞经历口翻,形式变成反应性星形胶质细胞以保护神经元免受进一步的损害。但是,事实证明,这种过程可能会弊大于不允许损坏的神经元自我修补。智利大学的Lisette Leyton教授正在调查这种浮士座讨价还价后面的生物化学,看看该过程中涉及Connexin43或β3整合蛋白的分子是否可以提供新的治疗工具来管理神经变性疾病。

如果有人带来神经科学的主题,或神经系统,可能会思考几种细胞或分子。大脑中的骨甲基神经元,与他们的邻居连接在一个不可思议的复杂网络中。或神经元作为信号发送的神经递质,着名的面孔如多巴胺或血清素。但是,你可能没有提到的一个细胞是星形胶质细胞。

中枢神经系统被遗忘的细胞
星形胶质细胞是一种胶质细胞 - 中枢神经系统(CNS)中的非神经元细胞,其整个脑和脊髓 - 不直接参与电信号,但在突触中发挥着至关重要的作用。与其不同的树突和轴突的Gangly神经元相反,星形胶质细胞以核心围绕着核心,从各个方向分支,曲折在章鱼上等触手。

反应性星形胶质细胞有助于形成胶质疤痕。一旦疤痕形成,星形胶质细胞在疤痕处沉淀,永久地成为非运动瘢痕星形胶质细胞[前药狼。10:1546(2020)]。
ECM,细胞外基质;GF,生长因素;CSPG,软骨素硫酸盐蛋白多糖。

尽管他们缺乏名气,星形胶质细胞仍然非常重要;它们是CNS中最常见的细胞类型,寡不一。星形胶质细胞对于神经元中的突触传递至关重要,以常规剂量的分子如ATP或谷氨酸,并有助于形成血脑屏障。星形胶质细胞也是前线防御,当它们达到毒性水平时吸收化学物质或分子,并用病变封闭受损区域,以防止这些分子损坏邻近神经元。

他们的修复角色可能在CNS中最重要。当大脑从中风等条件接受炎症时,星形胶质细胞在防御前线转变为新工作。星形胶质细胞通过称为时段症的过程改变反应性星形胶质细胞。

星形胶质增生和反应性星形胶质细胞
星间隙监督星形胶质细胞的许多形态变化,因为它们需要一个新的分子工具集,以前往细胞修复的损伤部位。他们在大脑中到病变部位(需要修复的神经元)和增殖。该阶段的星形胶质细胞的所有变化是可逆的,并且星形胶质细胞被转化为反应性星形胶质细胞。然后这些反应性星形胶质细胞可以帮助形成胶质疤痕。一旦疤痕形成,星形胶质细胞在疤痕处沉淀,永久地成为非运动瘢痕星形胶质细胞。

这是星形胶质细胞在CNS内任何损伤的情况下的正常响应,这对来自伤害的炎症造成损伤,以立即帮助保护神经元。但即使是这种正常过程也通过防止轴突修复来提出问题,意思是神经元不太可能生存。这对于由不可逆神经元损伤定义的神经变性疾病特别有问题。

来自海马大鼠的海马和皮质区域的神经元和星形胶质细胞,在体外共培养14天,并用抗体染色到神经元微管结合蛋白-1(红色)和另一种抗体胶纤维酸性蛋白(绿色)。Catalina Soto.

在讽刺的讽刺中,试图保护CNS的星形胶质细胞,无意中损害其神经元。通过非常活泼的星形胶质细胞转化来防止进一步损坏。它类似于浮士东议员,交易短期保护,长期衰退。

随着对星形胶质细胞迁移的研究兴趣成长,它们对神经变性疾病的参与已被强调为治疗的潜在目标。小鼠的实验表明了在认知和电机下降迹象之前出现的活性星形胶质细胞,作为神经变性障碍的前体。

但是,在我们可以防止超胶质细胞免于加剧阿尔茨海默氏症或肌萎缩的外侧硬化(ALS),必须回答一个问题。星形胶质细胞如何迁移到受损的神经元?这个问题是智利大学医学院教授Lisette Leyton教授和她的实验室进行的研究的基础。

星形胶质细胞迁移
星形胶质细胞使用突起,星形胶质细胞膜的延伸,通过使用它们在“棍子和Peel”过程中移动。突起在损坏的最终位置的方向上延伸,粘贴在细胞正面的突起,如魔术贴,并剥离相对的端部。当从后剥离的突起以粘附前向前时,细胞爬过神经元和细胞外基质。重要的是,该运动仅在反应性星形胶质细胞中观察到。

通过受体 - 配体配合物促进该附件。没有受体和配体结合,不可能迁移。反应性星形胶质细胞表达作为受体的表达细胞表面蛋白,特别是αvβ3整联蛋白和二氧化碳-4蛋白多糖,其与神经元上的Thy-1配体蛋白结合。

Thy-1,也被称为CD90,是星形胶质细胞迁移的杠杆。当Thy-1与受体结合时,它会触发星形胶质细胞内的下游信号级联,这意味着它会发送一个化学信息,然后再发送另一个化学信息,最后的信息是使用星形胶质细胞的“棒和皮”进行迁移。这种信号级联涉及大量的化学物质和分子,它们以各种方式相互作用。

用connexin43控制星形胶质细胞迁移?
例如,连接蛋白43 (Cx43)半通道是星形胶质细胞细胞壁上的通道,受细胞内离子释放和细胞外离子摄取的调节,在这种情况下,钙离子(Ca2+).Cx43半通道帮助释放参与信号传递的分子,如ATP,以激活P2X7受体——信号传递级联中的下一个分子,导致Ca2+入口。

靶向β3整合素甚至可能成为治疗神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)的基础。

这些分子事件增加了CA的水平2+在星形胶质细胞中,这会产生一个反馈回路,打开更多的Cx43半通道,吸引更多的Ca2+打开更多相同的半沟道。它是CX43 Hemi渠道,它激起了莱顿教授和合作者的利益,他想知道是否增加了细胞内CA2+开启半沟道会引发星形胶质细胞的转化,使得它们即使在没有促炎刺激的情况下也会反应你的1。

但是,加利福尼亚州2+单独触发星形胶质细胞迁移。当使用促炎替代品来触发CX43 Hemi-通道的开口并用钙填充细胞时,仅部分激活星形胶质细胞。在它们可以包装袋子并迁移神经元和基质蛋白之前,细胞仍然需要Thy-1绑定。

β3整合素控制星形细胞迁移
作为CA.2+- 引起的CX43 Hemi沟道开口无法自行控制迁移,它们的注意力移向β3整联蛋白,这是一种涉及细胞迁移的主要膜受体。作为αvβ3整联蛋白的一部分,并且在炎症期间在星形胶质细胞中产生的部分,它是预防星形胶质细胞反应性和迁移的理想候选者。

设计了另一个实验,看看控制β3整联蛋白是否可以控制星形胶质细胞反应性。莱顿教授的研究表明,用于控制星间隙的关键配体,因为它被封闭的实验显示没有迁移,而在过度表达在星形胶质细胞中过表达的实验中发生迁移。

这一发现可能是控制星间隙症的关键。通过阻断β3整联蛋白和它们用于触发星分子症和迁移的途径,可以防止反应性星形胶质细胞的不可逆变化。靶向β3整联蛋白甚至可以是患有ALS或阿尔茨海默病等神经变性疾病的治疗的基础。很明显,长期被忽视的星形胶质细胞从未成为一个更重要的研究领域。

个人反应

为什么星形胶质细胞阻止神经元修复它们自己的轴突,从而不允许它们自我修复?

Thy-1和β3整合素之间的相互作用是双向的,这意味着它不仅对星形胶质细胞有影响,而且对神经元也有影响。整合素连接的Thy-1使神经元收缩轴突和树突。此外,这种相互作用阻止了神经元扩展新的过程。因此,在炎症环境中受损的神经元,β3整合素出现在星形胶质细胞的表面,既不能再生它们的树突和轴突,也不能产生新的。

您是否计划通过阻断β3整联蛋白对神经退行性疾病进行任何未来的研究?

我们正在使用临床前模型来测试整合素沉默在受伤大脑中的效果。当毫米针被引入鼠标脑的皮质时,受损区域周围的区域具有表达胶质纤维状酸性蛋白(反应性星形胶质细胞的标记)的肥大星形胶质细胞。这些星形胶质细胞也表达了β3整联蛋白水平的增加。使用此模型,我们正在插入一个小的干扰RNA,该干扰RNA针对整合蛋白消息和沉默其表达式。我们尝试解决的关键点是如何仅使用该探针靶向星形胶质细胞,因为β3整联蛋白是一种普遍存在的分子,并且突变其在其他脑细胞中的表达可能具有不希望的副作用。

此功能文章是通过批准的研究团队特色而创建的。这是一个协作的生产,由特色辅助,全球分销提供支持。

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