CNS药开发进步
超过10亿人患中枢神经系统疾病药方处理多项疾病在过去几十年中取得了长足进展,而药方开发CNS则相对受阻这部分地说,这是因为我们判断药厂在药物开发初级阶段有效程度的有限能力上百万元花在研究测试中 后期发现无效
光子感应映射法和磁共振映射法等翻译成像法非入侵技术,能提供直接量化数据,说明毒品分布、毒品与预期目标交互作用以及由此产生的人体药效此类信息可用于停止开发不成功的复合物并定义后期临床测试有前途复合物的剂量范围这使资源集中开发最有希望药用化合物,从而减少后期药开发的规模和成本Eugeni Rabiner博士在伦敦Invicro与Roger Gunn博士和Jan Passchier博士一起集中研究这些翻译成像技术,以推进CNS失序药开发
药开发过程
开发药品是一个耗时近10年过程,每新药上市耗资20多亿美元多级测试才能被视为安全有效供病人使用
第一,辨识人体内具体分子目标并筛选多复合物的适当性能,以便与该目标发生交互作用产生大有希望的铅复合物后,将创建并筛选模拟类库以确定最有效效果识别候选复合物初始测试试管内并维沃诊断测试了解这些测试是否有效以及是否有任何毒性问题显示自己内试管测试通常使用隔离细胞和组织,而同时维沃测试用动物模型执行动物用药问题备受争议 但它仍然是药物开发过程的必要步骤努力减少动物测试(即3Rs-替换、减少、反射)从获取非入侵成像方法中受益,因为这些方法允许小数题重复测试并提供更多生理相关数据
占用研究信息丰富还允许估计数,通常在后期人类试验前无法估计数
假设候选复合物有效,不见不可接受的安全信号,则可能在人间试探人类实验分四个阶段来显示新药安全性和效率,每个阶段规模、资源强度和成本都在增长第三阶段研究可能耗资数亿美元,往往为候选失败提供阶段因此,迫切需要提高药商初级阶段和二级临床试验特征化,以便提高成功概率,推动药商长期高价第三阶段研究
药开发三大支柱
制定三大支柱方法是为了定义早期开发中可获得的信息,以大大提高药物候选成功概率。三大柱子为:(1)组织接触证据(药物渗透目标组织的程度)、(2)分子目标接触证据(药物与生物目标交互作用的程度)和(3)药理活动证据(药物调制分子目标及后续路径的能力)。
许多药效可以通过测量血液中药富集度进行监测,但由于血液脑屏障阻塞阻塞许多药进入脑部,监测CNS药效难度更大PET成像处于独特的位置,能够监控药组织分布和目标接触,并可以提供实用信息,介绍药理活动并结合各种MRI技术
候选复合物中碳或氟原子代换正方释放同位素(11C或18F)不会改变药理或物理化学特性并允许可视化复合体体分布人体组织如脑中的绝对集中度可以精确量化,并比对等离子体测量度以理解组织分布
放射性标签工具复合体或放射性链式可量化该分子目标密度对比脑中可用目标密度(如特定受体或酶)基准数与使用候选药剂量后允许计算被特定药量占用的总目标比例信息确认药目标接触这种方法常称为“占用研究”,比上文描述的药物分布研究优先,因为它允许除脑输入外对药物目标参与量性评价从这种研究中获取的丰富信息使人们能够预测后期开发阶段重复剂量研究对病人产生目标接触水平使用适当的实验设计分析方法意味着在第一阶段人类单升剂量研究后可提供这类信息
性能“占用研究”需要为特定分子目标提供专用射线绑定除已有目标外(约40个CNS目标),必须开发一个新的无线绑定程序,复杂过程需要12个月或更长时间,应在开发毒品方案初期规划过程近些年来引入硅生物数学模型加速生物标志开发过程,优化从起始数列选择候选分子开发小说射电链
PET成像单能量化CNS药物开发的三大支柱
吸氧水平依赖性(BORD)和动脉旋转标签函数磁共振成像(fMRI)等技术可提供非侵入性信息说明自药管理后脑活动变化FMRI可与PET相有效结合,提供目标接触信息,并用同项研究中的药理调制
评估目标调制或下游效果的替代成像路径包括测量与疾病演化相联的蛋白密度变化(例如错叠蛋白其它方法包括测量药物候选者对脑免疫细胞微小lia扩散的直接或间接(下游)效应,以表示脑炎或神经感应分子释放变化,如多巴胺和血清交叉突触(脑细胞间空白)以表示脑功能变化目标调制或下游效果检测提供新复合药效 — — 并结合占用研究中获取的数据可判定剂量受控和药理效果之间的关系
Eugeni Rabiner博士和Roger Gunn博士2017论文描述当前应用翻译成像支持CNS药物开发方面的最新状态生物标志开发量不断增加后,占用学习和PET成像可提供的信息量将快速扩展这对于加速CNS药物开发领域、减少用于低效药厂研究的资金和资源并集中努力开发CNS疾病有效治疗都具有极大意义
个人响应
有了这些进步后,可以预期花在CNS疾病开发药上的时间和金钱会减少多少?
智能使用生物标志将加速药物开发过程,可能导致药物存取一至二年但这些技术的主要好处不是加速个体复合物开发,而是允许我们在开发过程初期放弃不成功复合物并重新配置资源给更有前途的候选者 — — 从而增加开发药的总数