全溢出绿化合成中危险溶剂替换
eptides-短链氨基酸-统治身体并帮助规范人类新陈代谢它们在人体中的重要作用意味着它们是制药业内多加注意的目标:pitides制作是为了重要的研究目的和开发药物
一九二二二二年使用pepti今日,胰岛素已成为家名,蛋白质目前约占全球药市场10%左右。合成粒化物用于imuments、疫苗、医学成像和向量运输放射性核素处理转移肿瘤Peptides通常生物活性高,毒性低比传统小分子药目前有50种pitide药市场,还有数以百计的临床试验和前科开发
链氨基酸
Peptides由氨基酸链组成,意即有可能使用正确技术将氨基酸转换成所期望的eptideRBMERRIFED首次实现这种反应 1960年代开始氨基酸前兆并使用最常用方法生产各种规模的浸泡物, 实验室转工业
随着危险试剂监管的结束,组织将越来越需要依赖绿色溶剂的更好流程
SPS前,pitide合成挑战与氨基酸结构相关亚米诺酸有两端:一是箱式分组,二是氨基分组盒状组合可与氨基聚变并用两种氨基酸并发重复进程可引导链化但如果你混合氨基酸并推广反应,你如何得到正确的顺序?即便将氨基酸A添加到氨基酸B,你如何保证AB比AA、BB或ABB
SPS用两种方式解决该问题首先是使用保护群添加氨基酸时,内含保护组,防止它加入链端后反射第二,pitide端嵌入树脂树脂加注后可冲洗过滤,除去任何过量反应器保护组再去除后再用下一氨基酸重复进程这一过程意味着即使是大粒子也可以合成,并超过100氨基酸,为Merrifield赢得诺贝尔奖
SPS危险
能够合成peptides省下无数生命时, 生成过程涉及化学物, 本身对人类和环境健康极为危险SPS常用DMF、NMP、DMAC和DCM解析各种受保护氨基酸溶剂有各种毒性,损害胎儿甚至致癌性
SPS自然需要多使用试剂比完全响应多,以确保响应归结树脂珠逐步冲去多余试剂和副产品,产生大量危险废物
生成peptide的典型方法估计每公斤产生3至15吨废物,视pitide生成长度而定。
绿色化学
难怪像Ipsen都柏林这样的公司 正在研究绿色化替代物 产生pepti随着对溶剂对污染、能源使用和对空气质量和气候变化贡献的兴趣增长,可持续溶剂正日益成为产业和研究兴趣话题
过去十年来,专用于替代绿化合成方法的研究量大增。研究往往旨在减少使用再生毒性和致癌溶剂生成的危险废物量。
绿化溶剂
APID集团在Ipsen负责改善小说pitide制作工作,包括KatarzynaWegner、Danielle Barnes、AgnizkaJardine和Declan Moran过去十年来,该小组集中努力理解如何通过开发并应用绿粒制造法实现REACH规则(注册、评价授权和中国约束法)。
REACH立法规范欧洲潜在有害和环境物质使用,建立该立法是为了保护人类和环境不受危险化学物的危害。
CHEM21绿色溶剂使用指南不建议研究或行业反应中使用acti
全溢出
APID研究人员辨识出三片使用危险溶剂合成绿色溶剂对每种过程都根据能力筛选,引起树脂膨胀swell因子在SPS中很重要,因为树脂膨胀多有较高的表面积,允许试剂更容易进入树脂核心,加速反应并增产
显示能引起高效树脂膨胀的溶液因其他重要特性而进一步压缩,特别是溶解每次反应起始材料的能力选作SPS小型合成商业开发粒子测试的候选者
三项目三分
第一批浸泡物调查由八氨基酸和小分子残留物组成环状浸泡物Resin X在此过程使用四种候选绿化溶剂:DMC、2-METHF、CPME和EtOAc然而,所有氨基酸都显示溶剂候选体贫化或中等溶性,约0.1至0.3m3dm3富集度
因易溶性差,只评价DMC供SPS使用替代溶剂产生丰收比DMF的相同响应低得多,约为原产值的14%纯度也低得多:4%比82%正常实现率低
提高产量和溶解性,SPS协议修改以降低所使用解决方案的集中度尽管试图优化SPS响应,但产量只能提高到原创过程产值的36%,低纯度11%。
第二粒子-又循环八维化-使用树脂Y,树脂Y在许多溶剂中都具有可接受膨胀系数,这些溶剂包括DMC、2-METHF、CPME、NBP和EtOAc2-METHF和NBP能够播送所有7氨基酸,但仍见低产量结果最佳结果取自2METHF,组合响应和去防护响应在绿化溶剂中效率都比DMF低
第三个循环八倍化物测试九种溶剂替代DMF反应中使用树脂显示2-METHF、NBP、NMP和MTH并介于另外4个中,DMC、ETOAc、CPME和Q-Veractone
APID集团集中努力理解如何通过开发并采用绿色渗透制造法实现REACH规则
仅有2-NBP和Q-Vereractone能够有效悬浮使用氨基酸,并被选作进一步评价Q-Verolactone显示结果差,产生18%原创过程,大量杂质被认为由穷膨胀因子引起
不过,NBP小型研究效果要好得多。结果尝试大规模制造,提供近70%原产产品纯度与DMF过程相当一致,48%比60%
研究者通过这一大有希望的结果尝试组合过程,DMF连接SPS步骤,但使用NBP清洗步骤DMF/NBP组合策略SPS生成92%,优纯55%
组合DMF和NBP无法完全消除危险溶剂的使用,但它却大量减少过程生成的危险废物量高前景策略共使DMF用量减少82%
绿化未来
基于这些研究,很明显,虽然没有`黄金标准'溶剂可取代固相粒化合成中的危险溶剂,但有可行的选择方法可用。这些问题应逐例评估,特别是因为选择替代溶剂极具挑战性:树脂稀疏膨胀、初始材料不可溶性以及低产量都可能造成问题组织将越来越需要依赖绿色溶剂的更好流程
个人响应
关键屏障是什么? 进一步吸收浸泡合成中的绿化溶剂
程序开发活性药素药厂预期会在临床研究中尽早提供最终制造过程目前,绿色溶剂替代物没有“黄金标准”,这些替代物可与常用危险溶剂互换开发制造过程以包括绿色溶剂需要相当长的时间和资源,并可能导致增产和生成新杂质
此外,缺乏对新“绿化器”溶剂危险特性的了解可能影响替代制造过程溶剂的决定当前分配的“绿色”溶剂未来可能被视为危险并可能受限或禁止因此,科学界可能不愿意将这种溶剂引入制造过程
科学界进一步采用绿化溶剂的另一个关键屏障包括监管约束,特别是与多区修改归档相关时间和成本应在开发的初级阶段引入这些修改,以减少对监管归档过程的影响