非动物研究能成为医学科学的未来吗?

来自荷兰内梅亨大学的Merel Ritskes-Hoitinga教授致力于改善生物医学和医学研究，减少不必要的动物研究，并使用更好的替代品来取代动物研究。在她的整个职业生涯中，她研究并强调了动物研究的缺点，例如产生的结果质量不合格，缺乏可转化为人类临床研究的证据。为了改善医学科学，我们必须在看待动物研究的方式上进行范式转换——动物研究真的有必要吗?有没有更好的替代方案?当前的科学表明，使用非动物替代品，如人类干细胞衍生的类器官和计算机建模，会导致对人类更相关的结果。

动物模型是非人类物种，用于生物和生物医学研究，以发现更多关于人类生活。从临床研究的角度来看，科学家使用动物模型来发现各种疾病的潜在原因、预防措施和可能的治疗方法。使用动物模型可以追溯到几千年前，亚里士多德说研究动物物种可以更好地理解人类。在18和19世纪，由于医学科学的发展，它们的使用变得广泛，并成为了长期的研究实践。但是这种做法有多有用呢?

使用动物模型来推断关于人类的信息在一定程度上是可能的，因为某些生物过程的保存发生在所有物种。一些常用的模型包括酵母，果蝇(果蝇），小鼠，大鼠，线虫，青蛙，斑马鱼和小鸡胚胎。选择这些模型是因为被认为是对人类的密切系统发育关系，这使得遗传学，行为和生物化学活动中的相似之处。例如，超过95％的基因是小鼠和人类之间的同源（由于共享的祖先）同源（类似。在物种之间，许多基因可能是同源的，但这并不意味着他们将以类似的方式自动对药物进行响应。例如，灾害发生了基于假设非人类灵长类动物是人类免疫系统响应的良好预测因子。

在使用动物模型时，需要考虑以下优点。为了全面了解一种疾病，研究器官和组织之间的生理功能和系统相互作用很重要。虽然细胞培养有助于识别分子和细胞的相互作用，但整个生物体仍然被认为是阐明激素、循环因子和细胞的复杂网络的必要条件。近年来基因工程技术的进展也使通过“敲除”研究开发出基因突变或功能异常的患病动物模型成为可能，而这是不可能在人类身上进行的。然而，例如，基因改造方面的进展并没有帮助治疗阿尔茨海默氏症，为此目的开发新的基因改造模型现在受到强烈阻碍。

动物模型的缺点
尽管动物模型给我们带来了许多好处，比如分析必要的膳食营养物质，但基于新的科学证据，它的使用已经越来越成为一个两极化的讨论点。在瑞茨克斯-霍伊廷加教授及其同事发表的一份2020年会议报告中，她主张增加使用非动物研究，如计算机建模和从人类干细胞提取的类器官，作为动物模型的替代品。30年前，Ritskes-Hoitinga教授还是一名兽医专业的学生，在目睹了许多发表的科学论文的低质量之后，他渴望提高动物研究的质量，改善实验动物的福利。这些不合标准的论文的结果无法推断为基于人类的试验，因此许多动物模型在没有明确医疗目的的情况下被使用。

...在许多情况下，动物模型未能复制复杂的人类行为和疾病。

最近，发现只有25％用于研究中使用的动物的结果被认为是足够的，以便在论文中报告。作为一般规则，所有动物的所有结果都需要据报道，导致可靠的科学解释。其中25％，一半以上的质量差，因为实验本身是不充分或未正确报道的。总而言之，它发现，总共只有大约10％的动物研究是有用的。这也对制药行业实践产生了负面的敲击效果，因为这些研究人员首先希望重复已经出版的基于临床前的动物的实验，以验证在对人类进行测试之前的结果。在Pharma的一项研究中，两分之二的重复研究与早期公布的结果产生了不一致的结果，导致停止这些项目。仅估计动物研究的这种不可再现性估计在美国每年占280亿美元。

此外，“敲除”动物模型可能有利于在具有相同遗传背景的患者身上模拟特定突变的功能和影响。但是，它并不能提供对患者的整体理解，因为患者通常有共病，一种疾病往往不是由单个基因引起的，而是多个不同基因的相互作用，也受环境因素的影响。在许多实验中，动物种群是标准化的，以产生同质的样本量，并保持在规定的条件下，这不会外推到人类种群的多样性。因此，在许多情况下，动物模型无法复制复杂的人类行为和疾病，在临床试验中应用于人类时产生不一致的结果。来自动物模型的大约90%的潜在药理学干预不能在人类临床试验中重现同样的回报。因此，在影响人类的几千种疾病中，估计只有大约500种至少有一种得到批准的治疗方法。因此，从实验室到床边的转化效率和速度处于危机之中。

对同种可能治疗方法的动物和人类研究的发表日期的回顾表明，动物和基于人类的研究经常同时进行，而不是连续进行。法律要求，在进行安全试验的临床试验之前，必须进行动物实验。因此，如果缺乏要求在临床试验之前广泛使用动物研究的法规，那么动物研究对临床研究到底有多必要呢?

我们如何改善临床前研究？
由于目前缺乏动物测试缺乏易用性的证据，因此Ritskes-Hoitinga教授正在倡导减少80-90％的动物使用。她渴望使用较少的动物产生更高质量的结果，旁边投资无动物的方法，目的是改善翻译和更有人的相关科学。

为了克服动物研究对人类临床试验的缺乏可译性，Ritskes-Hoitinga教授在我们设计和执行临床前研究的方式中争论了范式转变。例如，需要增加在整个研究过程中的透明度，因此研究人员知道如何进行实验，并且所有结果都可以正确解释。负面和中性结果也应公布，公开访问，以防止任何不必要的实验重复。必须存在大规模的开放式协作文化，例如建立开放数据库，并采用复制文化，以确保临床研究不断批判。还应通过涉及相关利益攸关方（例如患者和患者组织），仔细计划研究，导致相关的医学研究问题。

通过进行系统的审查，分析科学证据，可以解决围绕动物试验用于医学科学的利弊的两极分化。

此外，在对人参与者进行临床研究之前，可以进行动物研究结果的前瞻性系统审查（SR）。系统评价审查了涉及动物研究的过去实验，以阐明实验设计，方法和结果的强度。SRS总结了大量证据并分析内部和外部有效性（研究人口的结果的准确性和其他情况的结果的准确性，例如，从动物模型到人类的研究结果的泛化和可相互性）最终决定了安全性和审判进行的疗效。

荷兰内梅亨大学(Radboud University)自从开展动物研究的SRs以来，已经将动物在研究中的使用减少了35%。系统的审查可以减少不必要的动物研究的使用，因为它们可以补充正在进行的研究，以选择更理想的动物模型或无动物替代品。系统的回顾批判性地总结了已经存在的证据，从而可以为研究人员提供新的基于证据的见解，以决定下一步的进展。这可以防止不必要的重复动物研究，避免选择不恰当的模型和不必要的执行临床试验。

不幸的利益系统的评论是，已经明确说，许多动物实验没有纳入必要的程序，这些程序可以最大限度地解释结果和易用性，例如随机化和致盲的基本科学原则的执行。因此，增加了系统评论的使用可能是可能的前景这个问题，并成为改进实验设计，质量和报告的催化剂。

2020年会议报告还鼓励研究人员中的更多讨论和意识，利用现有的实验指南。这确保了实验设计的质量得到了维护。

总之，使用动物模型必须经过连续审查，以确保不必要地使用任何动物。目前的研究结构利用许多动物在临床前研究，但在转化为人类临床试验时未能产生显着的结果。因此，人以人为本的模型，例如使用来自人干细胞的有机体，以及机器学习应该优先考虑。随着持续的宣传和与多个利益攸关方的直接合作，例如政治家和患者组织，霍辛巴教授渴望吩咐荷兰的无动物研究的创新，并希望在全球的全球化生物医学研究的标准，受益于动物和人类。