人白细胞抗原:阿尔茨海默病病因中缺失的链接
人类具有巨大复杂,协调和高效的免疫系统。我们的免疫系统能够检测和消除我们在一生中遇到的大多数病毒,细菌和寄生虫。这部分归于人白细胞抗原(HLA)。位于染色体6上的主要组织相容络合物中,HLA是人类基因组中最多样化的基因。HLA存在于两种不同的课程中。简单地说,我们欠HLA类I用于破坏受感染的细胞和HLA级别II,用于产生针对入侵病原体的抗体。这是通过含有特定糖蛋白的制造的HLA来实现的。
詹姆斯和同事教授假设HLA是痴呆症和病毒感染之间的缺失联系。
所有核细胞中存在I类HLA糖蛋白。这意味着这些细胞能够呈现出在细胞内存在于它们的表面内的小部分病毒,细菌甚至肿瘤。该介绍几乎作为SOS信号,以在感染进一步进展之前破坏受感染的缔约国的免疫CD8 T细胞。II类仅存在一种特殊类型的免疫细胞中,称为抗原呈递细胞(APC)。APCs使用II类HLA糖蛋白以从微生物提取的大部分呈现为免疫CD4 T细胞。这最终导致抗体生产。抗体是免疫系统的最大武器,因为它们是高度特异性的病原体造成机器。
HLA是以孟德尔的方式继承。这意味着我们与我们的直系亲属有许多共同的HLA,这是机组人捐赠在兄弟姐妹之间最成功的原因。您与某人共同的HLA越多,您的身体的可能性就越可能识别捐赠的器官作为外国并拒绝。尽管HLA蛋白的曲目有限,但每种蛋白质都能够识别多种疾病。这允许HLA用于针对许多不同感染的免疫应答。在HLA糖蛋白内有一个粘合槽。该凹槽是微生物片段被识别和结合的部位。个体之间的高HLA变化是由于该绑定槽的差异。例如,在一类II类HLA系列中,有330个变体我们知道。通过氨基酸变化(蛋白质构建块)的变体的微小变化可以显着改变粘合槽的性质。
痴呆症是几个与年龄相关疾病的总统术语,这些疾病主要导致后期生活中的记忆丧失。阿尔茨海默病(AD)是痴呆症最常见的原因。脑组织或萎缩的丧失是衰老的共同方面。例如,认知健康的成年人在脑萎缩的2-5%左右进行。相比之下,具有广告的个体损失大约20-30%的脑组织。广告是一种社会经济负担,它引起了许多研究群体的关注,导致文学中的爆炸。
AD中的一个引人注目的理论涉及免疫系统,因为高血压和糖尿病如高血压和糖尿病的许多危险因素都与免疫系统诱导的炎症有关。广告中还存在遗传含义。载脂蛋白E(Apoe)是具有三个等位基因的基因。APOE2等位基因与AD的风险降低有关,APOE3等位基因是中性的,并且APOE4等位基因已经与AD的风险增加高。似乎似乎病毒感染另外涉及到患病率 - 最具体地,人类疱疹病毒。例如,疱疹单纯疱疹是成年人中的一个极常见的病毒,可以归咎于再灼热疼痛。单纯疱疹病毒可以在其感染和重新激活的细胞中休眠,然后在以后的日期。这些复发性感染在个人寿命的过程中可能导致炎症导致老年人的神经变性和最终广告。
如果疱疹几乎是无处不在的病毒感染,并且是广告的致病,那么为什么痴呆症不是相当常见的?丽莎M.詹姆斯教授南明尼阿波利斯和同事们已经假定了HLA是痴呆症和病毒感染之间缺失的联系。HLA高度特定,因此必须能够精确地绑定到微生物以识别它。如果个体不具有HLA的正确配方并且发生不匹配,则不能识别和消除病原体。在疱疹病毒的情况下,与一致反弹病毒组合的不匹配会导致炎症的连续波导致随后的累积损伤和神经变性。这是持续的抗原假设的基础。
持续的抗原假设:有什么证据?
当它的目的是保护性时,如何诸如HLA的系统是如何成为神经变性的?詹姆斯和她的同事教授认为,它都围绕着个人的HLA曲目。研究组发现,缺乏HLA等位基因(DRB1 * 13.02)的健康妇女表现出脑萎缩,而等位基因的人没有 - 即,等位基因似乎可以防止与年龄相关的脑体积损失。值得注意的是,相同的等位基因显示在西欧国家的防范广告。从那时起,他们已经确定了额外的HLA等位基因,这些等位基因对广告以及诸如AD和帕金森病的危险赋予的额外额外的额外的等位基因。
具有保护性HLA的免疫系统在消除疱疹病毒并防止任何抗炎症损伤更有效。
该组接下来希望确定这些看似保护的HLA等位基因如何工作。使用在Silico.(或计算)技术,该组建立与Ad-中性HLA变体相比,Ad保护性HLA变体对疱疹病毒片段更强烈地结合。这表明具有保护性HLA的免疫系统在消除疱疹病毒并防止任何抗炎症损伤更有效。该集团进一步提高了模型,以试图解释HLA失配和遗传漏洞之间的相互作用。从本质上讲,HLA - 不匹配结果将取决于个人携带的Apoe变体。例如,发生致病性损伤(例如持续疱疹病毒),其由于HLA不匹配而无法被识别。这导致炎症和损坏的神经元级联。Apoe的一个角色是神经元修复。如果响应神经元损伤表达损伤ApoE4,则由于产生神经毒性APOE4片段的产生而发生额外的神经元损伤。这最终导致大脑中的退化和生活中的最终广告。然而,如果个体的HLA与病毒或其他外来抗原或它们具有保护性ApoE2等位基因,则随着神经毒性级联的触发而降低AD的风险。
该研究小组提供了引人注目的和新的研究,暗示广告中的HLA,有可能适用于其他神经变性疾病。这是重要的,因为它意味着抗病毒或免疫疗法可能是预防生命后期的可用和有效的手段。本集团计划在未来的工作中追求这一询问。
个人反应
您是否考虑过HLA错配与其他AD风险基因的影响,如Microglia中的Trem2?