肿瘤发生:揭示癌症的起源

尽管有大量的研究，癌症的许多方面仍然是神秘的。其中之一是肿瘤发生的过程——肿瘤发展的最早期阶段。新西兰奥塔哥大学(University of Otago)名誉教授约翰·埃文斯(John Evans)收集了大量证据，表明细胞外基质(围绕细胞的蛋白质和碳水化合物网络)在最初的肿瘤发展中起着至关重要的作用。这项工作为有价值的新研究可能性提供了途径，包括潜在的癌症治疗新靶点。

根据世界卫生组织的数据，癌症是全球死亡的主要原因之一，仅次于心血管疾病。我们大多数人在生命中的某个时刻都会受到癌症的影响。尽管人们对癌症的认识不断提高——以及为研究、预防和治疗划拨了大量资金——但仍有许多未解之谜。最重要的问题之一是癌症是如何开始的。是什么触发了原本正常的细胞癌变?如果我们知道肿瘤起始过程是如何发生的，那么也许我们就能发现如何预防疾病的发生。

细胞的环境会导致癌症吗?
约翰·埃文斯教授是奥塔哥大学的癌症生物学专家。几年前，Evans教授、Alkaisi教授和他们的同事开发了一种新的生物印迹方法。生物印迹是在非生物基质(在这种情况下，是一种丙烯酸聚合物)中以高分辨率复制生物细胞的过程;与传统的体外细胞培养相比，生物印迹的使用有许多优势，后者难以复制体内的真实条件。细胞的物理环境对其功能至关重要，这一认识推动了新的生物印迹方法的发展。事实上，埃文斯教授发现，在这项研究中使用的癌细胞的生长随着物理环境的改变而改变，但没有基因变异或改变生长因子。这促使人们对癌细胞环境在疾病发展中的可能作用进行了更深入的研究。

在最近的一项研究中，埃文斯教授和Alkaisi教授由副教授赛斯副教授审查了与最早的癌症发展阶段有关的大量证据。特别是，埃文斯教授和他的同事看着细胞外基质（ECM）在癌症中可能的作用。ECM是围绕细胞的结构支架或网状物。ECM由各种蛋白质，特别是胶原蛋白和碳水化合物组成。它具有许多重要功能，包括调节细胞生长和新陈代谢。

埃文斯教授认为，在正常情况下，ECM实际上通过抑制癌症链接基因（有时称为癌基因）来抑制癌症的发展。这种基因的一个众所周知的例子是BRCA;45-60％的携带BRCA突变的妇女在70岁时发展乳腺癌。然而，这意味着剩下的40-55％的患有BRCA突变的妇女不会发展癌症，这表明某些事情正在阻止某些事情这些情况下的突变。“某事”可能是正常的ECM。

然而，有时ECM是中断的。到那时，它可能就不能适当地调节细胞的行为，从而导致癌症的发展。埃文斯教授用“负载”一词来描述致癌基因突变的存在，比如BRCA，用“触发”一词来描述ECM中断的影响。

在正常情况下，ECM实际上是通过抑制与癌症相关的基因来抑制癌症的发展。

ECM是如何被破坏的?
埃文斯教授和他的同事开始在ECM和癌细胞之间建立联系。他们发现了大量的证据，证明ECM的物理特性，如布局和结构，可以影响ECM中细胞的功能。例如，细胞外基质胶原蛋白的紊乱有可能破坏内环境平衡(维持恒定环境)，从而影响细胞的功能。

ECM的物理结构可以通过多种方式改变。影响胶原蛋白特性的一个因素是衰老，这也是我们都可能经历的。可见，随着年龄的增长，年轻时皮肤上整齐、紧密的胶原蛋白变得支离破碎，导致皮肤松弛、皱纹增多。

研究表明，在较老的组织中，维持胶原蛋白结构的体内平衡控制开始失灵。ECM体系结构随后的崩溃可能会引发癌症。从逻辑上讲，这应该意味着，如果衰老导致ECM中断，癌症应该在老年更常见;事实上，这是最常见的情况。有趣的是，这一观点得到了研究的支持，研究表明，乳腺组织比身体其他组织衰老得更快，这或许解释了为什么乳腺癌往往会影响年轻女性。

生活方式因素如吸烟也会影响ECM的结构。香烟烟雾中的微粒进入人体后，会阻碍ECM的过滤功能，导致ECM功能失灵。辐射会破坏外胚层胶原蛋白的稳定性，而损伤引起的炎症会导致外胚层修复延迟。损伤和疤痕也会导致ECM的永久性损伤;有证据表明，某些类型的癌症更有可能出现在疤痕组织中。任何这些破坏因子都可能损害ECM阻止肿瘤发展的能力。

修复ECM
如果破损的体外细胞基质允许癌症发展，那么将体外细胞基质恢复到正常状态可能会阻止肿瘤的发展。通过拉伸或压缩的机械处理可能有利于ECM的结构。某些形式的辐射也可能有同样的效果。这种类型的治疗可能会阻止肿瘤的发展，允许更早的治疗和更好的预后。ECM和细胞之间的异常通信也可能引发致癌基因的表达。如果是这样的话，中断这种交流可能会阻止触发细胞癌变的信号。然而，在这一领域还没有足够的研究来真正理解修复ECM在预防癌症中的潜力。

有可能退回ECM
恢复正常状态可能会阻止肿瘤的生长。

肿瘤的发生和癌变途径
肿瘤启动只是导致癌症的一系列事件的一部分。尽管如此，Evans、Alkaisi和Sykes教授收集的证据支持这样的观点，即癌症发展的主要触发因素是生物物理因素(即ECM施加的物理力量的影响)，存在一个已知与癌症有关的基因。这一发现尤其重要，因为最近的研究表明，一些与癌症相关的基因突变也经常在健康细胞中发现。

事实上，有几个最近观察到的现象的例子可以用ECM来解释。其中之一是恶性间皮瘤，它可以由接触石棉引起。在接触石棉后，间皮瘤的发展平均需要50年。这种情况与炎症导致的胶原蛋白结构变化以及某些遗传基因突变有关。在卵巢癌和儿童白血病中也发现了类似的例子。

一种潜在的新治疗途径
埃文斯教授建议ECM为癌症治疗提供了潜在的新途径。对此有各种可能的方法，包括修复相关基因功能（例如，与胶原蛋白相关的突变基因），改变ECM的组成（可能通过刺激胶原蛋白产生）或改变ECM的化学。也可以操纵ECM的胶原型架构或环境结构结构的其他方面。

可能的干预在癌症发展的这个阶段,除了阻止疾病的进展在非常早期的阶段,可能会有一个低得多的风险相关的精神障碍(即疾病的症状)相比,目前使用药物的副作用。埃文斯教授认为，这种潜力，加上在他的研究中收集的有力证据，为关注ECM的研究努力提供了有力的论据。理想情况下，这些未来的研究，包括生物化学、遗传学和生物物理学领域，将为埃文斯教授和他的同事的工作提出的重要观点提供直接证据。