健康与医学

使用电脑打击疟疾:发现新的以青蒿素为基础的联合疗法

疟疾每年仍夺去成千上万人的生命,世界卫生组织(who)确定,世界上有一半的人口面临这种疾病的风险。更令人担忧的是,越来越多的疟疾菌株显示出对现有治疗方法有耐药性的迹象。一种似乎仍然有效的方法是使用以青蒿素为基础的联合疗法。为了提高这种治疗的有效性,明尼苏达莫里斯大学的约瑟夫·阿利亚教授正在使用计算化学建模,比如密度泛函数理论,来模拟这些药物的行为和工作方式。

2018年,全球估计有2.28亿疟疾病例。其中40.5万人将被证明是致命的。然而,尽管疟疾的流行和危险——世界卫生组织已将其确定为结核病之后最危险的疾病之一——但仍然没有针对这种疾病的强大的、商业上可获得的疫苗,目前的治疗方法正开始失去效力。

在每年死于疟疾的数十万人中,94%在撒哈拉以南非洲,主要是五岁以下儿童。虽然疟疾通常是一种可治疗的疾病,但诊断和治疗必须相对迅速,才能完全康复。延误治疗可能导致疾病潜伏数月或数年之后才再次出现。

撒哈拉以南非洲五岁以下儿童受疟疾影响最大。
总统的疟疾倡议/公共领域

然而,由于引起疟疾的寄生虫,疟疾并不总是一种可以治疗的简单疾病。引起疟疾的疾病有好几种疟原虫寄生虫是看起来简单的单细胞生物。通常情况下,当携带这些寄生虫的蚊子叮咬人类宿主并将其注入血液时,人们就会被感染。一旦寄生虫发现了宿主,它们就可以隐藏和潜伏,或者开始繁殖和繁殖,感染红细胞。这些细胞随后破裂,释放毒素,并导致通常与疟疾有关的流感样症状。

治疗这种疾病的部分挑战在于,每种寄生虫的感染策略、模式以及对不同药物的敏感性都略有不同。这就是为什么服用预防性抗疟药物可能无法阻止你感染疟疾,因为它们可能只保护你免受某些类型的寄生虫的感染。然而,更大的问题是越来越多的寄生虫产生了抗药性。

在东南亚大湄公河地区出现了令人担忧的行为抵抗迹象。

美国明尼苏达莫里斯大学的约瑟夫·阿利亚教授正在使用量子化学开发的工具来研究疟疾的耐药性和有效治疗问题。通过使用计算模拟,他可以预测某种类型的药物分子是否能在不同的环境中溶解,比如脂肪或水。通过预测候选药物的亲脂性(“亲脂性”)和其他特性,Alia教授能够识别可能有效的抗疟分子,并帮助调整联合治疗,使其效率最大化。

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image by Ute Frevert;false color by Margaret Shear / CC by
疟原虫(左)是寄生单细胞生物体。孢子生成形式的疟原虫(右)在蚊子的唾液腺中发展,一旦蚊子咬人宿主,它们被注入血液,感染红细胞。

耐药性
许多疟疾的早期治愈是天然产物的例子。中国医师早2ndCENTURY BCE使用Wormwood作为治疗的成功。可能是疟疾最着名的治疗方法是奎宁,这在17年中被广泛使用TH.也来自金鸡纳树的树皮。在早期的拉丁美洲,金鸡纳树的药用特性早在它出口到欧洲之前就被认识到了。

氯喹是一种抗疟疾药物,最早于20世纪20年代开发。Benjah-bmm27 /公共领域

喹啉用途最终用氯喹替换,在20世纪20年代开发的合成等效物。然而,到20世纪50年代,氯喹治疗的问题开始变得明显。许多寄生虫已经开始造成治疗的抵抗力,这变得如此普遍,在20世纪80年代,奎宁发现一些再次用于治疗严重疟疾。同时,在20世纪60年代,中国的科学家也寻求耐药疟疾的答案已经返回艾尔伍德和孤立的化合物,他们首先被称为青清苏,现在被广泛称为青蒿素。到20世纪70年代和20世纪80年代,青山是在中国开发的,作为对疟疾的高度有效治疗的基础,但在世界上大多数世界上仍然不可用。

在上世纪90年代进行大规模随机试验后,青蒿素成为了一种神奇的药物。使青蒿素治疗如此有效的不是单纯使用该药物,而是以青蒿素为基础的联合疗法(ACTs)的开发,它现在是疟疾治疗的金标准。

在联合治疗中,多种药物被用作一个疗程的一部分。这样做的好处是,药物的组合往往比它们单独的部分加起来要好,这使得以更低剂量达到疗效或获得附加的有益效果成为可能。然而,在东南亚的大湄公河地区出现了令人担忧的抗药性迹象,人们担心非洲也可能出现类似的抗药性。这就是为什么像阿利亚教授这样的研究人员如此努力地寻找新的联合治疗方法,使ACT作为一种可行的治疗选择,并寻找新的药物替代品。

说明联合治疗的DFT模型:这两个线性关系描述了快速作用并清除大部分寄生虫的青蒿素药物(蓝色)和在体内停留更长时间并确保治疗结果的伙伴药物(橙色)。

找到细节
理解药物如何与身体和细胞相互作用是一个复杂的过程,即使药物结构上的微小差异也可能导致非常不同的相互作用。阿利亚教授正在将他的背景应用于一种强大的量子化学方法,即密度泛函理论(DFT)。DFT是一种非常流行的计算方法,用于模拟大量的系统,从太阳能材料到我们大气中的分子。它的广泛成功部分是由于它在计算效率和准确性之间的出色折中。

量子化学全部是关于将量子力学规则应用于原子和分子等物理系统。

量子化学是关于将量子力学规则应用于原子和分子等物理系统,以便在没有任何实验输入的情况下获得物理信息。这并不简单工作,并且在很多情况下,需要引入许多近似以使等式可解决。然而,特别是在计算能力的进步,量子化学证明了一种非常强大的工具,以了解原子和分子如何反应。

Alia教授尤其专注于应用DFT来了解抗疟药物的亲脂性及其末端半衰期——药物在血浆中的浓度减半所需要的时间。终半衰期是ACT的一个重要特性,因为通常使用的药物组合包括将具有短终半衰期的青蒿素与较长寿命的组合配对。

产生针对抗疟药抗性药物的寄生虫的数量是一个大问题。
jarun ontakrai / shutterstock.com

准时
阿利亚教授面临的部分挑战是,在计算中找到一种方法来近似人类脂肪提供的化学环境。一种药物的亲脂性决定了它的脂溶性,并且在决定其终末半衰期时很重要,因为它影响药物通过细胞膜吸收或排泄的容易程度。然而,模拟真实的组织需要数千个原子,而且计算起来太昂贵了。

相反,阿利亚教授使用了一个橄榄油的近似模型,他的结果表明,在计算脂肪的影响时,这个模型比通常使用的一种醇类化合物——正辛醇——要精确得多,可靠得多。现在有了一个精确的人体脂肪模型,阿利亚教授就可以通过这个模型计算出相关药物的亲脂性参数,并将这些参数转化为最终的半衰期。

找到正确的疟疾治疗时机是很重要的,因为某些药物在寄生虫生命周期的某些阶段也更有效。一般来说,青蒿素本身作用迅速,迅速缓解疟疾症状,并在其生命的早期阶段消灭大多数寄生虫,而较慢的伙伴药物则起到“清理”作用,彻底消灭剩余的寄生虫种群并防止再次感染。

青蒿素抗疟药物的分子结构(左)和密度泛函理论的基本方程(右)。Schira / Shutterstock.com

阿利亚教授的计算使他能够准确地看到现有青蒿素结构的微小结构修改是如何影响化合物的亲脂性和末端半衰期的。这对于预先筛选哪些药物组合可能有效或哪些类型和家族的化合物可能对进一步的调查和实验感兴趣是非常重要的。考虑到合成新化合物的挑战、费用和时间,能够通过计算进行药物预筛选是一个强大的工具,可以使药物和治疗开发更便宜、更有效。

个人反应

ACT研究中最有希望的进展是什么?

我相信计算方法可以在两方面发挥越来越重要的作用。首先,以青蒿素为基础的联合疗法的药代动力学/药效学模型为我们提供了一个视角,即如何优化药物以确保患者获得积极的治疗结果,保护现有药物不受耐药菌株的影响,并为新药的特性提供指导。其次,计算化学的方法可以提高人们对药物分子结构的细微差异如何导致其行为方式的重要差异的理解,以及新药所需的特性如何转化为分子结构的理解。

此功能文章是通过批准的研究团队特色而创建的。这是一个协作的生产,由特色辅助,全球分销提供支持。

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