健康与医学

石棉和胆管癌

来自博洛尼亚大学的Giovanni Brandi教授和Simona Tavolari博士研究了石棉暴露与肝内胆管癌(ICC)之间的关系。意大利和四个北欧国家的病例-对照分析发现,石棉职业暴露与ICC之间存在很强的相关性。因此,石棉被认为是ICC发展的危险因素。这可能是由于石棉纤维被困在小胆管中,导致长时间的炎症反应和细胞恶性转化。研究人员发现了一位患有小说的病人BAP1.突变,从而鉴定这种疾病的新型分子标记。持续到石棉的ICC患者的基因组研究是正在进行的,以确定可能的石棉相关的遗传签名。

胆管癌(CC),也被称为胆管癌,是一种影响胆管细胞(内衬胆管的上皮细胞)的罕见恶性肿瘤。原发性肝癌是仅次于肝癌的第二大常见原发性肝癌,占所有原发性肝癌的15%,预后差。根据流行病学趋势,估计到2035年,所有原发性肝癌死亡病例中约有一半与肝癌相关。有两种类型的癌症:肝内(ICC)和肝外(ECC),发生在肝脏内,以不同的流行病学、病因学(一系列病因)和分子特征为特征。

在过去的几十年中,全球报告的CC,特别是ICC的全球报告案件稳步增加,影响了所有年龄组。一些病理条件已被认为是ICC的危险因素,例如胆管囊肿,胆管炎,肝胆碱,肝氟化感染,肥胖症和慢性肝病。传染病,如乙型肝炎和C,以及诸如重度酒精和卷烟消费的个人习惯,所有人都被确定为ICC的危险因素。但是,这些主要危险因素不能轻易解释发达国家的约50%的ICC案件,因为没有找到协会。最近的发展侧重于可能的职业和环境风险因素,例如石棉暴露。

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石棉暴露和胆管癌
石棉是一种天然矿物,由于其耐用,稳定性,高热和耐化学性,以及低成本,在过去的世纪被广泛应用于建筑和制造业。然而,由于近年来,它已被禁止在52个国家,因为对石棉的环境暴露已与包括癌症的几种疾病有关。

已经假设石棉暴露是有助于增加CC诊断率的增加。研究人员首先在三十年前在肝脏组织中发现了石棉纤维的存在。还发现石棉纤维在除去胆石患者的胆囊中以及ICC患者肝脏患者的肝脏中发现,该地区的ICC患者,意大利地区具有高发病率相关的癌症。流行病学和分子研究表明,石棉诱发的致癌性是复杂的,并且发生在不同的致病因子中,例如患者遗传决定簇和暴露的时间和剂量。石棉到达胆管导管的生物机制仍然难以捉摸。

在过去的几十年里,胆管癌(ICC)的全球报告病例稳步增加。

研究人员建议,吸入或摄取后,石棉纤维可能到达循环系统,然后递送到包括肝脏的所有器官(图1)。由于肝脏正弦波(小血管)的高微血管渗透性,石棉纤维可以容易地沉积到肝脏中。一旦进入肝脏,它们就会产生延长的炎症,它产生自由氧,细胞因子和生长因子。这些涉及肿瘤内酯,因为细胞增殖与细胞死亡之间的平衡变得异常。持续的促炎信号还可以通过负责的沉默基因来改变细胞表观遗传程序并诱导基因高甲基化
用于抑制肿瘤。

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病例对照分析
2013年,博洛尼亚大学(University of Bologna)的乔瓦尼·布兰迪(Giovanni Brandi)教授和他的同事进行了一项病例-对照分析,以确定职业石棉暴露与CC之间的关联。他们使用了155名CC患者的历史数据,这些数据与不同的对照组相匹配,如出生日期、性别、意大利地区和职业性石棉暴露。研究发现,无论社会经济地位和吸烟史如何,接触石棉的工人患ICC的风险均有所增加。54名受试者被分类为以前接触过石棉,其中52名受试者的潜在接触发生在20世纪60年代至80年代,这是意大利在1992年禁令之前石棉消费量高的时期。因此,这项研究向Brandi教授和他的同事们提出了石棉和过去几十年ICC发病几率增加之间的潜在联系。

在四个北欧国家的CC患者的2018案病例分析中重复了同样的实验组:芬兰,冰岛,挪威和瑞典。较大的参与者队列包括来自四个国家的1500万人,目的是识别癌症的职业风险因素。在1960年至1990年的职业上使用国家人口普查数据,获得了估计的石棉累积暴露。发现累积暴露于石棉导致ICC发病机制的风险增加。有趣的是,由于暴露和疾病发展(约30-40岁)之间的滞后时间,患有疾病的发病率和60岁及以上的人。这加强了石棉可能代表ICC发展的危险因素的假设。

图1.吸入或摄入的石棉纤维如何到达循环系统。

Brandi教授和同事没有在职业暴露于石棉和外产CC(ECC)之间没有找到协会。ICC衍生自位于左右肝脏管道的较小的胆管,而ECC源自右肝管,囊性管道或胆固脑管道。已经假设石棉纤维更容易被困在较小的胆管中,导致石棉暴露和ICC发病率之间的较高关联。

石棉纤维被困在较小的胆管中,特别是在赫林管水平——干细胞龛的位置——也可能诱发恶性肝干细胞转化。布教授提出,鉴于肝干细胞/祖细胞可以分为细胞肝细胞(肝细胞)和cholangiocyte(胆管上皮细胞)血统,其他肝脏肿瘤发展(如肝细胞癌和混合hepatocellular-cholangiocellular癌)也可能是由于长期接触石棉。

已经假设石棉纤维更容易被困在较小的胆管(上图)中被捕获。sky_oshutterstock.com.

ICC发展的分子机制正在迅速发展。发现影响环境致癌的基因 - BRCA1相关蛋白1(BAP1.) - 已与ICC易感性相关联。BAP1.还据报道,突变在散发性恶性胸膜间皮瘤中以高频发生,是无石棉相关癌症的经典模型。杂合(+/-)BAP1.小鼠模型(带有一个缺失的基因拷贝BAP1.发现,在低于野生型(+ / +)的剂量下,以低于野生型(+ / +)的剂量发育恶性胸膜间皮瘤10次BAP1.小鼠(含有基因的正常等位基因)。杂合BAP1.还发现小鼠比野生型(用作对照组)发展癌症,表明肿瘤细胞的侵袭性和增殖率增加。
发现

被认为是有助于增加胆管癌癌症诊断的增加。

Giovanni Brandi教授和Simona Tavolari博士报告了患者在47岁的年龄开发ICC的患者患者的第一个临床案例,他们携带种系和躯体BAP1.突变。事实上,虽然BAP1.体细胞突变是ICC肿瘤组织中常见的遗传改变,伴随的种系突变存在是这种疾病的新发现。值得注意的是,除了低职业暴露于石棉外,患者没有与ICC开发有关的危险因素。

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BAP1.种系突变以常染色体 - 优势方式遗传,意思只有单一的突变拷贝足以引起疾病。载体的BAP1.种系突变经常发展与BAP1-TUMOR倾斜综合征相关的至少一种癌症类型(BAP1.包括间皮瘤、葡萄膜和皮肤黑色素瘤、肾细胞癌、基底细胞癌和鳞状细胞癌。

BAP1.通过在暴露于细胞应激后保持基因组完整性和调节线粒体细胞凋亡来用作肿瘤抑制基因。BAP1.突变细胞更容易积聚DNA损伤和突变,因此使细胞更有可能癌变。研究人员还观察到较高的复发率BAP1.与未暴露于石棉的人相比,其他石棉暴露的ICC患者的突变。这表明石棉纤维可以在靶细胞中诱导典型的分子签名。

目前,全球12500万人仍然暴露于石棉。甚至在20世纪90年代初期以来禁止使用的国家甚至是由于长期延迟期间看到有效疾病的兴起。因此,预期与未来的石棉相关癌症病例的数量只会增加。鉴定石棉暴露的其他分子标记物不仅会改善暴露于该致癌物质的受试者和疾病高风险的监测,而且还允许开发更量身定制的治疗这种令人沮丧的疾病的策略。

个人反应

鉴定石棉暴露和ICC的其他分子标记的下一步是什么?

为了鉴定石棉暴露的推定分子生物标志物,我们目前正在进行下一代测序分析,均在ICC患者暴露并未暴露于石棉(NCT02184871)中。类似地与肺肿瘤,其中在石棉暴露和非暴露患者之间报道了不同的​​分子曲线,我们在没有暴露的情况下观察到暴露于石棉的ICC患者中的独特分子谱,这表明石棉可以诱导靶标典型的分子改变细胞。在这种情况下,强烈建议在不久的将来考虑暴露于石棉的受试者和高风险疾病的分子谱。

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