脂肪储存紊乱会促进2型糖尿病的发展

糖尿病是一种毁灭性的、改变人生的疾病。André Carpentier教授和他来自Université de Sherbrooke的同事们正在探索肥胖如何增加2型糖尿病的风险。毕竟，异常的脂肪储存会导致胰岛素抵抗，危及器官功能。通过他和他的团队的研究，卡彭迪埃博士的目标是开发出逆转糖尿病前期不利影响的治疗措施。

2015年，糖尿病是全球第六大死亡原因。由于胰岛素活性异常，这种慢性代谢紊乱导致从血液中摄取葡萄糖不足。胰腺细胞分泌胰岛素到血液中，触发骨骼肌、肝脏和脂肪细胞吸收和储存葡萄糖。胰岛素活性不正常会导致高血糖(高血糖水平)，长期会导致肾脏疾病、心血管并发症、足溃疡和眼睛损伤。

胰岛素活性不足的原因有:

1. 一种自身免疫反应，导致胰腺细胞丧失和危险的低胰岛素水平(1型糖尿病)，或
2. 2型糖尿病是一种胰岛素抵抗性细胞，无法对胰岛素信号作出反应，胰腺细胞无法分泌足够的胰岛素来抵消这种胰岛素抵抗(T2D)。

环境因素如肥胖、吸烟或高、低质量的脂肪和碳水化合物饮食都会增加T2D发展的风险。

尽管可以预防，但T2D更为常见，占全世界所有糖尿病病例的90%——这一统计数字正在迅速增长。在全球范围内，T2D病例自1980年以来增加了四倍，目前占全球人口的8%。不断上升的发病率也很昂贵，全球T2D的直接医疗费用超过8250亿美元。

显然，迫切需要治疗方案来防止糖尿病前期阶段的T2D进展，这一阶段血糖水平很高，但没有越过“糖尿病”阈值。因此，卡彭迪埃教授和他的团队正在研究与肥胖相关的异常脂肪储存/代谢如何导致胰岛素抵抗。通过这项研究，该团队已经能够探索防止T2D的创新措施。

与胰岛素抵抗
研究表明，高饱和脂肪饮食和胰岛素抵抗之间有很强的联系。虽然确切的机制尚不清楚，但有证据表明，膳食脂肪酸(DFA)在白色脂肪组织(WAT)中的无序储存发挥了关键作用。WAT是一种非常动态的能量存储，营养过剩会导致脂肪组织重塑。然后脂肪细胞在数量、大小和代谢活动上发生剧烈变化。尽管脂肪组织扩张，但与健康个体相比，肥胖个体每质量脂肪组织的DFA存储效率显著降低。因此，心脏、肝脏和骨骼肌等瘦肉组织过度暴露在脂肪酸中，导致脂肪毒性、器官功能障碍和胰岛素抵抗。

受到这些令人鼓舞的结果的启发，卡彭迪埃教授和他的同事们正在探索防止2型糖尿病发展的其他机制

PET成像
为了研究改变的脂肪分布，Carpentier教授使用了一种创新的分子成像工具来量化器官特异性DFA的分配。以前，各向同性示踪剂被用于评估器官特异性DFA的摄取。放射性标记DFA使探测器能够跟踪移动和沉积位置。然而，各向同性示踪剂存在一些局限性:首先，该方法不能同时应用于所有骨骼肌/脂肪组织，限制了对全身DFA分配的测量;其次，同位素示踪剂具有侵袭性，对心脏等内脏器官的研究具有挑战性。

然而，Carpentier教授使用非侵入性PET(正电子发射断层摄影术)成像的方法克服了这些局限性。PET是一种灵敏的成像技术，可以检测微小(皮摩尔)示踪剂浓度。Carpentier教授进行了一项研究，健康受试者口服放射性标记示踪剂FTHA (14-R, s -f -氟-6-硫-十七烷酸)，这是一种长链脂肪酸类似物。随后进行了6个多小时的连续全身PET采集。在此期间，所有示踪剂的运动被记录为三维图像，以突出全身示踪剂的划分。从本质上说，这使得DFA在不同组织和器官中的脂肪储存得以测量。结果表明，健康男性肝脏和心脏的DFA含量较高。然而，骨骼肌和皮下脂肪组织储存的DFA含量相对较低。

Carpentier教授还研究了DFA在棕色脂肪组织(BAT)中的分配。BAT的功能是通过生热调节体温——通过氧化脂肪储存产生热量来提高体温。受试者口服FTHA并暴露于18°C的低温环境中。PET成像结果证实BAT在冷曝光时确实摄取DFA。然而，BAT组织每体积的DFA分配比肝脏低83%，比心脏低55%，仅占全身DFA清除的0.3%。

无序的脂肪储存
该团队还探索了糖尿病前期和肥胖(血糖水平正常)受试者组织体积中器官特异性DFA的分配。有趣的是，研究结果支持了一个观点，即糖尿病前期状态会导致无效的脂肪DFA组织存储，这与肥胖密切相关。在精瘦器官分配方面，肝脏或骨骼肌的DFA存储在健康、肥胖和糖尿病前期个体之间没有差异。然而，Carpentier教授发现，糖尿病前期患者的心脏DFA摄入量明显更高。在健康和肥胖个体中，2-3%的dfa储存在心脏中。然而，在糖尿病前期个体中，这一比例上升到4%，这可能导致严重的心脏并发症，如左心室功能障碍和潜在的心力衰竭。尽管这一发现令人担忧，但卡彭迪埃教授表示，通过改变生活方式，适度减少体脂，可以逆转DFA流向心脏的通道。受这个有希望的结果的启发，Carpentier教授和他的同事们正在探索防止T2D发展的其他机制。

卡彭迪埃教授和他的团队极大地提高了我们对异常脂肪分布如何增加2型糖尿病发展风险的认识

治疗T2D的减肥手术
减肥手术是通过吻合器缩小胃的尺寸，绕过小肠，限制食物摄入和肠道脂肪吸收。研究小组调查了减肥手术在改善WAT活动和减少肥胖个体中有或没有T2D的瘦组织过度暴露于DFA方面的好处。在减肥手术后的12个月，平均体重减轻了85%。此外，所有T2D受试者在术后3个月部分或完全缓解。这是因为随着体重减轻，胰岛素敏感性提高，瘦组织更好地处理脂肪酸，WAT细胞大小显著减小。

未来的研究
总的来说，Carpentier教授和他的团队极大地促进了我们对异常脂肪分布如何增加T2D发展风险的认识，以及减肥手术等预防机制如何逆转这些不利影响的认识。然而，有几个问题仍然没有答案。例如，为什么DFA在糖尿病前期个体中向心脏的通道增加，它是否可以被用于降低心力衰竭的风险，瘦组织脂肪毒性究竟是如何导致胰岛素抵抗的?