癌症的基因组学
当我们听到术语“遗传疾病”时,我们可能会想到囊性纤维化或亨廷顿的疾病。但是,越来越多地,癌症也与遗传原因有关,无论是在身体的每个细胞中发现的遗传性状,还是在肿瘤本身的细胞中发生的变化。
基因组重排
基因在染色体上保持,DNA和蛋白质的聚集在体内的每个细胞中发现。DNA是大多数生物体的蓝图。我们的DNA由称为核苷酸或碱基的成对子单元序列组成,由字母A,C,G和T. DNA变化表示可以小作为单个替换:A for A,例如,或者一个g;或者它们可以像一个染色体的整个部分一样大 - 数千或数百万,CS,GS和TS - 被转移到另一个。较大的变化可能影响比单一核苷酸变化更多的DNA级,但这种“基因组重排”的功能影响直到现在主要是未开发的。
基因组(或“结构”)在DNA复制期间通常产生重排,或者当修复损坏DNA的细胞机器时不正常运行。它们可能采取多种形式,并从多种不同的事件中出现,例如染色体内和DNA的缺失,重复,插入,倒置或转移。
最近科技的进步使得测定生物体细胞中DNA的整个序列比以往任何时候都更便宜、更快捷、更容易。这种“全基因组测序”已经彻底改变了生物学的许多领域,癌症生物学也不例外。杨博士的研究重点是利用整个基因组数据来发现我们的遗传物质更大规模的结构重排,这些结构重排可能导致或促成癌症的发展,并确定这些不同类型的重排在不同类型癌症中的相对作用。
猫鼬来救援
人类基因组有超过30亿个碱基对长,因此在其序列中寻找基因组重排并非易事。出于这个原因,杨博士开发了一种新的计算机程序来促进他的探索。这种名为Meerkat的算法既能识别比现有方法更复杂的重排,又能确保在精确定位基因组结构重排的位置和性质方面具有高水平的准确性。杨博士已经使用Meerkat对数十种不同癌症患者的一千多个肿瘤的结构变异进行了分类。
他的研究表明,在肿瘤中,两种形式的DNA损伤——DNA双螺旋双链的断裂和DNA复制中的错误——驱动了大多数导致基因组重排的事件。例如,对于缺失型结构变化,大约20%是由于DNA复制时发生的复杂错误造成的。
越来越多的癌症与基因有关
专注于特定类型的癌症,
杨博士发现,在患有一种罕见的肾癌——恐色肾细胞癌的患者中,有一种基因被称为叔,有时被激活。叔参与细胞增殖,并在多次细胞分裂后保持染色体稳定。杨博士发现,这些患者中有12%的人在DNA启动子区域附近出现了基因组重排叔基因。在胶质母细胞瘤中,脑癌的侵略性形式,更复杂的图像是出现的:许多不同种类的结构变化会导致若干关键癌变和重要的肿瘤抑制剂的灭活。事实上,杨博士说,他的研究表明,癌症中高度聚类基因组重排的主要功能后果是癌症的开关。
一个复杂的图片
博士阳’s research highlights just how intricate the interacting factors influencing DNA changes can be, with multiple mechanisms of mutation sometimes acting to cause rearrangements within one gene, while at the same time multiple driving forces acting on completely separate parts of the genome can together lead to an increased risk of cancer. It seems common that a positive feedback loop is present, where existing mutations in genes involved in DNA replication or repair result in an increased likelihood of further mutations including large structural rearrangements. Dr Yang has shown that almost all cancer patients have at least one alteration in a gene involved in DNA replication or repair, and almost half of these are themselves the result of structural rearrangements to the genome.
几乎所有的癌症患者都至少有一个与DNA复制或修复有关的基因改变
尽管提供了前所未有的准确性和分辨率的全基因组测序数据是试图确定DNA重排的研究人员的“圣杯”,但生成数据所需的时间和费用仍然是一个限制。更广泛使用的是所谓的“整个外显子序列”,只关注被认为是蛋白质编码的DNA区域,也就是所谓的“外显子”。“整个外显子组测序数据通常只用于发现单个碱基替换。杨博士还改进了他的方法,通过搜索外显子组数据进行结构重排来重新利用大量现有数据,这产生了进一步有价值的发现。
另一方面,尽管迄今为止对结构重排最感兴趣的是基因本身的结构重排,但越来越多的证据表明,以前被认为是“非编码”的DNA区域的变化可能也发挥着重要的作用,尽管可能更微妙。这些变化可能只有通过杨博士专门研究的整个基因组方法才能发现。
杨博士很快指出这是一个新兴领域,也是一个不精确的科学。“我们观察”他评论的重排,是癌症基因组的改变的快照......“他在芝加哥大学的研究小组是,他说,“在精密医学的前沿作战。”精确表征基因组重排的机制和性质是至关重要的:通过了解肿瘤发育的遗传机制,我们来到发现新药物目标的一步,最终是帮助患者。
问答
你最初是如何对癌症研究这一领域产生兴趣的?
基因组的结构重排如何导致癌症?
识别最简单的重新排列是什么?最难的?
你的研究是否表明许多癌症是可遗传的?或者它们是我们一生中发生的突变造成的?还是两个?
您认为您的调查结果如何转化为癌症的治疗方法?
我喜欢你的文章,我一直回来看更多!