进化军备竞赛:艾滋病毒和古代基因，Herc5和Herc6之间的4亿岁战斗

两种人类基因，HERC5和HERC6对艾滋病毒和其他病毒具有保护作用。斯蒂芬D.巴尔博士从加拿大西部大学追溯了整个人类历史中这些基因的演变，并调查了它们的保护作用。他的作品表明，这些基因涉及进化的军备竞赛，主机防御机制和有史以来有试图互相脱颖而出的病毒。增加对所涉及的病毒机制的了解可能存在用于抗病毒治疗的新型治疗靶标。

免疫系统是宿主抵御潜在危险病原体(如细菌和病毒)的防御机制的一部分。然而，许多病毒已经进化出避免被免疫系统细胞消灭的方式。这些适应性包括避免被发现或躲避免疫细胞，干扰宿主过程或阻止免疫细胞聚集到感染部位。

艾滋病毒是一种这样的病毒，通过防止抗体与自身和通过破坏免疫细胞，在其他策略中通过破坏免疫细胞来蒸发免疫应答。了解更多关于病毒用于避免抗病毒活动的机制对于抗病毒药物的未来发展至关重要。

的赫尔克基因家族与HIV
一些由信号分子诱导的蛋白质，被称为干扰素，已经被证实对HIV具有抗病毒活性。这些蛋白质包括由一个叫做赫尔克基因。有六个HERC成员被分为“大HERC”蛋白(HERC1和HERC2)和“小HERC”蛋白(HERC3、HERC4、HERC5和HERC6)。小的HERC蛋白是高度相似的蛋白，在人类中只有HERC5和HERC6是干扰素诱导的。虽然小型HERC家族成员的功能尚不完全清楚，但它们确实具有抗病毒作用。

加拿大西部大学的Stephen D. Barr博士和他的团队之前发现了一种名为HERC5的人类蛋白质能够有效地抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)的复制，并将其确定为一种新的HIV治疗候选蛋白。相比之下，虽然HERC6也抑制艾滋病毒的复制，但其抑制程度要比HERC5小得多。

基于这项工作，巴尔实验也对原点感兴趣HERC5基因及其抗病毒活性是如何在脊椎动物中进化的。

为了做到这一点，他们搜索了基因组数据库，以发现最早出现的小基因赫尔克基因成员，并跟踪它们在脊椎动物中的进化。通过将基因序列的相似性与祖先的基因进行匹配，可以识别出更近的基因版本，或更远的基因版本。通过这种方式，基因的家谱就可以形成，它可以识别原始基因，并跟踪这些基因随时间和物种之间的变化和差异。

巴尔博士的团队展示了最年长的小成员赫尔克基因家族HERC4．HERC4是现存为数不多的无颚鱼类之一，海七鳃鳗，起源于大约6亿年前。HERC4在生命树的不同进化时间点复制了三次。最后的扩张赫尔克在射出射线鱼类的分歧之后发生的家庭，例如鳗鱼，三文鱼和鲟鱼，约4亿年前，这可能导致重复的HERC6产生的基因HERC5．最早被确认拥有的脊椎动物HERC5是一种叫做腔棘鱼的古代海洋生物，一种出现于4亿年前的鱼类。

由于像艾滋病毒这样的病毒已经在战斗中战斗了很长时间，它们有时间学习如何绕过宿主的防御盾牌，从而变得更聪明。

为了更好地了解HERC5和其他HERC蛋白在脊椎动物体内是如何进化的，Barr博士的团队比较了几十种进化上不同的HERC蛋白，寻找可能为HERC5抗病毒功能如何出现提供线索的异同点。他们用于这种复杂分析的程序的一个例子是多重蛋白质结构比对(STAMP)，它基于蛋白质的三维结构比对蛋白质。STAMP分析显示，HERC5蛋白中一个对抗病毒活性至关重要的特殊区域，RCC1-like结构域，在其他HERC蛋白以及来自进化遥远物种(如腔棘鱼和人类)的HERC蛋白中高度相似。这突出了HERC5在其他脊椎动物中的潜力，可能还有其他HERC蛋白，可能具有抗病毒活性，而且这种活性有一个古老的起源。

进化的军备竞赛
为了避免被宿主免疫防御系统发现和破坏，病毒不断进化逃避检测的机制。为了对抗这种病毒，宿主的防御也必须进化以跟上病毒的适应步伐。这种进化的军备竞赛，有时被称为红皇后假说，是在一个不断进化的环境中为简单生存而进行的战斗背后的驱动力。这种动态的共同进化过程是由一个正反馈循环引起的;一个生物体的适应能力或生存能力的增加，必须由竞争生物体的适应能力的增加来满足。

赫尔克基因起源于海洋物种;然而，并不是所有的脊椎动物都有赫尔克基因。这表明，在进化过程中，不同形式的基因出现在不同的时间点，这些时间点会给宿主带来生存优势。最近的两次赫尔克的基因,HERC5和HERC6在过去的数亿年里，它们一直参与着与病毒的进化军备竞赛。由于这场战斗，这些基因发展出了复杂的方法，在细胞中建立起屏障来阻挡病毒。

使用序列分析，BARR实验显示阳性选择压力导致两者都导致HERC5和HERC6演变。例如，他们之前已经演示了rcc1类域的一部分HERC5已经以这种方式进化了1亿多年，这进一步证明了这些基因与病毒进化有着密不可分的联系。有趣的是,HERC3和HERC4，这也拥有RCC1样域，尽管比较年长，似乎在选择性压力下似乎不在HERC5和herc6。

对其他病毒有抗病毒作用
为了评估这些基因的抗病毒效果是否对相关病毒有效，Barr博士和他的团队测试了它们对一种非人类病毒的抗病毒活性，即猴免疫缺陷病毒(SIV)。猴免疫缺陷病毒被认为比HIV病毒至少早32000年，因此可以假设灵长类动物的免疫反应可能比HIV病毒更能针对猴免疫缺陷病毒。他们测试了HERC5和HERC6由于这些表现出最强的人体细胞中最强烈和最弱的抗病毒作用。

表达腔棘鱼浓度增加的人类细胞HERC5,人类HERC5或人类HERC6都感染了SIV或HIV正如研究小组所预测的那样，人类HERC5与腔棘鱼对HIV的保护效果最大HERC5和人类HERC6表现出很少的患有艾滋病毒的抑制作用。令人惊讶的是，所有人赫尔克能有效抑制猴免疫缺陷病毒的复制。这表明HERC5和HERC6表现出物种和病毒特异性活动。

考虑到rcc1样结构域在对抗病毒感染的免疫反应中很重要，Barr博士问为什么HERC5和HERC6它们的抗病毒活性各不相同，特别是在这一领域。事实上，他的团队表明，如果部分rcc1类域来自HERC5被转移到HERC6，则艾滋病毒粒子的产生被抑制到类似的水平HERC5．Barr博士提到，“需要进行更多的结构-功能研究，以准确理解rcc1样结构域的这部分如何发挥抗病毒活性。”

最近的两次赫尔克的基因,HERC5和HERC6在过去的数亿年里，它们一直参与着与病毒的进化军备竞赛。

由于像艾滋病毒这样的病毒已经在战斗中战斗了很长时间，它们有时间学习如何绕过宿主的防御盾牌，从而变得更聪明。因此，这种新的复杂程度可以让这些病毒跨越物种障碍，在人类中建立新的感染，这一过程被称为人畜共患病。一个有趣的比较是，用病毒感染猴子细胞，看看在人类细胞中观察到的情况是否也能在其他物种中看到。

新疗法的发展
巴尔博士研究基因和病毒之间军备竞赛的工作，为免疫系统和病毒的进化提供了新的见解。巴尔实验室的工作强调了赫尔克家庭可能在内在免疫力中具有重要作用。Barr博士的最终目标是了解有关病毒用来失活和其他类似抗病毒蛋白的机制的更多信息。在这样做时，他提供了一个机会的窗口，可以利用这种知识来开发新的抗病毒药物。如果这些机制可以特别靶向，抗病毒基因如赫尔克将在感染期间保持活性，并将增加病毒清除，从而改善患者的预后。