延长治疗肽的半衰期

Mamoun Alhamadsheh博士是太平洋大学副教授Thomas J.加利福尼亚州长医学和健康科学学院。他领导一个在蛋白质 - 蛋白质相互作用领域工作的多学科团队。他们的研究专注于开发蛋白质聚集引起的疾病的新治疗，包括阿尔茨海默病和镇流蛋白淀粉样蛋白病。他们目前在肽共轭的工作表现出很大的承诺。在发布着名的期刊PNA和自然化学生物学中的工作后，该团队现在即将开始令人兴奋的新临床试验，以评估新治疗对由Transthyretin淀粉样蛋白病引起的一种心脏病的疗效。

淀粉样蛋白化是一组罕见但严重的条件，当被称为淀粉样蛋白原纤维的受损蛋白质沉积时，造成的，在组织和器官周围积聚。随着时间的推移，这些累积中断器官的正常功能，在先进的情况下可能导致器官失败。

心脏淀粉样蛋白病，通常是由免疫球蛋白轻链（Al）或Transthyretin（TTR）的聚集引起的，是淀粉样蛋白病患者的发病率和死亡率的主要因素。TTR淀粉样症（attr）是一种进步性的致命疾病，其沉积淀粉样蛋白衍生自突变体或野生型TTR导致严重的器官损伤和功能障碍。临床上，attr呈现：（i）一种渗透，限制性心肌病，其特征是患有左右心力衰竭的渗透，限制性心脏病，或（ii）一种影响感觉运动的神经变性疾病的外周血多发性病变（II）和自主功能。

TTR是由肝脏分泌的传输蛋白质。它在血清和脑脊液中发现并在运输甲状腺素和视黄醇（维生素A）中的作用后命名。TTR由此编码竞技场队伍基因，而该基因的一个错误副本可以导致TTR蛋白的错误折叠。这种结构变化导致蛋白质聚集和淀粉样原纤维的产生。心脏中这些TTR淀粉样原纤维的形成导致attrm - cm。目前还没有治疗attri - cm的方法。Alhamadsheh的团队(与斯坦福大学合作)开发了一种叫做AG10的小分子，可以稳定TTR对抗淀粉样变。AG10目前正在被开发作为attrc - cm的治疗药物。

这种延长多肽寿命的能力将在肿瘤的成像和治疗中有未来的应用

治疗肽
肽对于进行重要生物功能至关重要。肽小于蛋白质 - 肽由最多50个氨基酸（超过50个氨基酸给您蛋白质）。众所周知，肽（例如胰岛素）在治疗剂中具有很大的效用。其中一些优点包括与高选择性的绑定 - 使它们有效可靠。许多肽在体内进行，因此免疫系统不会攻击它们，并且几乎没有拒绝的机会。它们在实验室中易于合成，与大蛋白质相比，能够穿过细胞膜，这意味着它们可以直接向细胞中递送治疗。

肽的垮台之一是它们具有较差的药代动力学曲线 - 这意味着在长期内不会在体内循环。肽的半衰期通常在两到30分钟之间，之后它们被肾脏迅速滤出。这意味着它们随身携带的任何治疗都只有很短的时间来到达需要的身体的一部分。为了弥补这种短暂的活性窗口，通常以高和频繁的剂量施用肽处理。这显然对患者体验产生了影响并提高了治疗成本。

一种增加肽治疗潜力的新方法
的在活的有机体内Holo-RBP的半衰期（血液中携带维生素A的蛋白质）是大约三个小时。但是，当Holo-RBP与TTR（我们之前讨论的传输蛋白质结合时，在活的有机体内holo-RBP的半衰期增加了三倍。受此启发，Alhamadsheh博士和他的团队将他们的努力集中在上述TTR结合物的类似物AG10上。该团队重新利用AG10类似物，并将其与一些肽结合，从而允许肽在血液中由TTR携带。与TTR的结合为肽抵抗肾脏降解和清除提供了有效和可靠的稳定性。通过改善这些多肽的半衰期，其有效性和在体内的活性能力也得到了提高。通过优化TTR对这些肽结合物的利用和保护，该团队旨在增强治疗肽的药代动力学特性。

当该技术涉及简单的缀合反应时，它是可靠的，可预测的和可逆的。希望这种延长肽生命能力的能力将使未来的应用作为代谢疾病的治疗以及肿瘤的成像和治疗。团队设想他们的发现将能够帮助扩展在活的有机体内其他分子的半衰期，包括蛋白质，寡核苷酸，低聚糖和脂质体，并且还将具有在显影剂和其他小分子药物的显影和递送中的应用。

该团队的目标是在不久的将来为TTR心肌病患者提供一种安全有效的治疗方法

未来
在临床试验中，AG10在稳定人血清TTR方面比其他分子更有效。AG10通过了多项动物毒性研究，可以口服。这种改变游戏规则的新分子(AG10)的临床试验刚刚开始，重点是心肌疾病心肌病(attrm)患者。这些试验将由阿哈马德谢博士与联合创始人伊莎贝拉·格拉夫博士(Dr Isabella Graef)于2016年成立的新公司Eidos Therapeutics负责。Eidos团队成立了一家公司，专注于他们新发现的分子，他们的目标是在不久的将来为患者提供一种安全有效的治疗方法。Alhamadsheh的团队也在使用他们新开发的技术来扩展在活的有机体内一些肽的半衰期。

问答

到目前为止，您在开展这项研究方面所面临的最重要挑战是什么？
除了TTR，人血清中还有4,000多种蛋白质。在血清中寻找具有高结合亲和力和选择性的分子并不是一件容易的任务。我们在2008年开始研究TTR，我们是第一个进行高通量筛选的组（我们筛选了TTR粘合剂的12,000分子的结合）。我们从屏幕中获得最佳点击中获得的信息和见解用于开发AG10。

你的新技术有巨大的治疗潜力。你能告诉我们它的优点吗?
除了保持肽的效力外，我们的策略与传统的半衰期延伸方法有几个优势。（i）我们的方法涉及肽的简单化学缀合，并且产品是均匀的并且可以容易地表征和纯化。（ii）我们的肽缀合物将是不需要制冷的稳定产品。这将降低肽缀合物的生产成本和储存。（iii）由于我们的肽缀合物的尺寸较小，我们预计它能够有效地穿透固体肿瘤，并且它们也不会导致免疫原性反应。

这种改变游戏规则的新分子(AG10)的临床试验刚刚开始，主要针对心肌病患者

AG10有哪些其他潜在的应用程序？
治疗TTR多神经病变，并将AG10类似物与肽结合以增加肽的半衰期。我们设想，我们的方法可能适用于增强在活的有机体内蛋白质，寡核苷酸，低聚糖，脂质体，成像剂和小分子药物的半衰期。这应该扩大我们方法的范围和效用。

你们的研究为为许多疾病甚至成像和诊断制剂创造肽开辟了新的可能性。您下一步的研究和进一步发展肽疗法是什么?
继续研究半衰期延长技术。我们有兴趣将我们的技术应用于提高抗癌药物的半衰期和降低毒性。这将使癌症患者更少的用药频率和更好的安全性，从而降低生产成本，提高临床成功率。