物理科学

Lysenin通道作为单分子传感器,控制纳米阀和记忆元件

丹尼尔Fologea教授,在博伊西州立大学的副教授,研究细胞通过细胞膜的离子和分子选择性运输他们的环境互动的方式。调研组一行考察了这些相互作用,以了解疾病是如何发生的,以及如何使用它们的生物传感,早期诊断和治疗疾病,如癌症。

您体内的任何细胞,无论是在你的大脑,血液,肌肉或心脏中,都与其环境相互作用,并允许通过其膜选择性地通过离子和分子。为了破译健康和疾病中细胞的功能,必须更好地理解通过它们通过其膜进入细胞和从细胞出来的紧密机制。

在膜运输的伞,也有研究几种不同的主题,教授丹尼尔Fologea的膜生物物理学博伊西州立大学的研究小组正在调查。其中一个用途在一个不寻常的生物体中发现一种特殊蛋白质 - 一个红色的蚯蚓。

单分子分析的实验装置由插入在薄聚四氟乙烯薄膜产生平面脂质膜单lysenin通道。当分析物分子的电泳通过通道驱动它阻碍的离子流动,并产生在当前(IB)的时间(T)被分析物所在的信道的管腔内的下降。通过期间所记录的电子签名取决于易位分子的大小和电荷。

lysenin是什么?
Lysenin是一种能形成孔洞的毒素的名字,它可以在一种叫做红蚯蚓或爱森蚓的蚯蚓主体的液体中发现。这种蠕虫通常在欧洲发现,以腐烂的有机物质为食,可以用于堆肥家庭和工业废物,如羊粪、咖啡纸浆,甚至木屑。Fologea教授的研究显示,尽管起源于蚯蚓,但蚯蚓体内的这种蛋白质可能是更好地诊断和治疗致命疾病的关键。

赖森松通过细胞分解破坏细胞,一种过程通过流入细胞溶溶胶的过量水(细胞内的流体),细胞突发的过程。一旦赖苯被插入膜中,它通过疏水或水排放的细胞壁形成稳定的纳米尺寸通道或孔隙。FOLOGEA教授和他的同事利用这些渠道通过重新创建蛋白质在细胞壁中形成孔隙的优势。

Lysenin通道的通道期间暂时阻止血管紧张素II(ANG II)。一)在-60mV在双层膜的单个信道的插入被观察为通过支撑双层类脂膜中的离子电流的突然变化。在-80mV观察在不存在血管紧张素II(b)和通过两个敞开lysenin通道建立在离子电流没有瞬时变化时血管紧张素Ⅱ加入到负偏压贮存器。d)血管紧张素II的加入到正偏置贮存产生的离子电流的多个瞬时变化,指示电泳驱动的肽的易位。

Lysenin:信道,传感器或存储器元件?
在2010年和2011年发表的早期研究中,Fologea教授和他的团队专注于理解赖森素通道的生物物理特性,方法是在人工膜系统中重组赖森素通道,并研究它们对物理和化学刺激的反应。他们的发现显示了一种形成孔洞的毒素,它大大偏离了先前假定的杀手作用。与任何其他形成孔的毒素不同,赖氨酸通道受到跨膜电压、多价金属离子和温度的高度调节。他的研究小组建议使用这些通道作为廉价可靠的传感器,通过监测微小金属阳离子(带正电荷的离子)存在时通过通道的电流变化,来检测水中的有毒金属。

当Fologea教授的研究小组调查了lysenin渠道可变外部电压的响应,他们记录的一个显着特点:lysenin渠道在历史依赖性回应施加电压。简单来说,lysenin通道内存的分子,能够“记住”他们在这项工作证明毫无疑问,内存在生物系统不一定进化器官,如大脑的功能,最后的状态,但是可以实现在单分子水平。

Lysenin通道可用来暂时渗透细胞膜。左图:Lysenin和沐浴ATDC5细胞的溶液为非渗透荧光分子(红色)提供了胞质溶胶。右图:随后添加的壳聚糖,一种不可逆的赖森素通道阻滞剂,通过活细胞指示剂的绿色荧光显示,可以保存细胞活力。在缺乏壳聚糖的情况下,赖氨酸渗透的细胞在同一时间内死亡。

Fologea教授和他的团队发现,与其他致孔毒素类似,lysenin是一种很好的方法,可以用来制造一种“生物传感设备”,研究分子通过膜的方式。如果他们让电流通过赖森素通道,电流就会受到通过通道的分子所引起的任何微小变化的影响。该团队可以监测电流,并观察这些微小的变化,甚至可以检测到单个分子通过膜中的通道。Fologea教授和他的团队在2017年发表的一项最新研究中发现,赖森素通道可以充当纳米传感器,当电场作用时,允许激素血管紧张素II通过通道。血管紧张素II是一种肽,导致血管收缩,血管收紧,从而导致血压升高。与其他可能用于类似研究的成孔蛋白相比,赖森素具有大孔的优势,因此可以分析更大的分子。这项工作有望提高我们识别甚至排序重要生物分子(如DNA和蛋白质)的能力。此外,通过赋予该通道生物识别元件,能够识别和结合复杂生物流体中的疾病特异性生物标志物,该技术可以实现癌症和其他疾病的早期诊断。

Lysenin,蛋白质发现内部蚯蚓,可能是关键致命的疾病,如癌症的早期诊断和治疗

Lysenin作为药物递送的受控纳米阀
“赖苯宾渠道的显着生物物理性质具有多种科学,技术和生物医学应用的巨大潜力”,“FOLOGEA教授说。大的孔径可以容纳大分子的通过,并且在孔形成毒素中,致力于打开和关闭孔的能力是一种特征。为了利用这些能力,本集团的目标之一是通过模仿球形膜的脂质制造的纳米载体将药物运送到患病部位,并通过控制插入其中的溶酶素通道的开口和关闭来释放它们。类似地,通道可以直接将通道重构为活细胞膜并用于将外部分子输送到细胞中。不仅药物,而且还可以将基因引入细胞中以操纵其功能或纠正其他缺陷的基因。FOLOGEA的小组教授证明了分子是否可以通过通道可以通过外部电场,多价阳离子,pH,温度和甚至腺苷三磷酸(ATP)来控制,其在细胞内运送化学能。目前,该团队专注于使用X射线仅在患病部位触发抗癌药物的释放,这可以很容易地瞄准聚焦电离辐射。这种成就将使伴随高度局部的无线电和化疗,同时显着降低与全身化疗相关的遥控器。

当暴露于可变的外部电压时,Lysenin通道表现出类似于记忆元件的行为,并在电导(以nS测量)上呈现出强烈的滞后。当跨膜电压降低时,Lysenin通道在较低电压下重新开启(红线)。

Lysenin研究提供了多学科的指导和学习的机会
虽然Fologea教授和他的同事们在开发癌症等疾病的治疗方法方面取得了巨大进展,但他也认识到指导未来几代科学家的重要性。考虑到这一点,Fologea教授投入了大量时间指导博伊西州立大学生物分子科学研究生项目的学生。他说:“我在博伊西州立大学生物分子科学研究生项目的合作为我与生物、化学、物理和工程学院的教师进行卓有成效的合作提供了独特的机会。”“该项目提供了源源不断的研究生,对于这些研究生来说,多学科方法对于深入了解跨膜转运体的功能和开发新的应用至关重要。”这样一来,Fologea教授的工作将在他停止自己的研究后很长一段时间内继续对这个领域产生巨大影响。

问答

你学过物理学和生物物理学,为什么选择从事细胞膜的研究?
细胞膜在任何细胞的功能中起着基本作用,超出了细胞内部与其外部环境之间的物理屏障的明显功能。细胞膜参与关键的生理功能,例如营养,控制离子和分子的控制运输,创造和维护电气和化学梯度,通信,信息存储等。任何产生人造细胞的尝试必须先创建膜并复制其功能。细胞膜是那些完全了解功能的细胞器之一需要真正的多学科方法。

你的研究范围很广。你如何决定你的每个学生学习什么,以及你接下来要关注什么?
这总是学生的决定。每个加入我小组的学生都有一定的背景、知识、技能和梦想。他们选择的研究重点必须符合他们的背景,挑战他们在学科上的进步,并激励他们接受多学科方法。他们未来的计划也很重要。对生物医学研究感兴趣的学生更倾向于开发诊断或药物输送的新方法,数学和物理专业的学生更有兴趣开发生物功能的定量模型,而生物学的学生更倾向于从多学科的角度来理解生理学。

通过他的指导活动,Fologea教授的工作将在他停止自己的研究之后很长一段时间内继续对该领域产生巨大影响

您的学生,无论是本科生、博士生还是博士后,都具有怎样的跨学科背景?必须有物理和生物方面的经验吗?
生物物理学从定义上讲是跨学科的,因此物理学和生物学的先进知识是推进该领域的必要条件。然而,这并不是对有兴趣在我的实验室开始研究生涯的本科生的要求。尽管如此,在我的实验室工作过的所有本科生最终都在他们的家庭部门之外参加了相关的课程,这表明了他们学习多学科知识和技能的强烈动机。对于毕业生来说,他们需要表现出优秀的生物,化学,物理和数学知识,作为进入我们的研究生项目的条件。

你在多大程度上需要开发新的实验工具和设备来配合你的研究?
有时候,我们无法购买需要什么我们的调查,原因是什么可不能满足我们的需求。我们的许多小工具和设备都是自制的,和学生带来的这种发展的巨大贡献。我可以说,许多设备,工具和软件,通过我们的学生开发的软件包是相对于他们的表现优于市售同行满足我们的需求。

在你个人看来,你研究的最终目标是什么?
如果我的研究成果能够改善其他人的生活,我将认为我的研究目标已经实现。

本文是在研究团队的批准下创建的。这是一个合作制作,由那些特色的支持,免费援助,全球分发。

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