泛素如何决定我们蛋白质的命运

细胞内发生的大量蛋白质相互作用的调节是必不可少的。HECT E3泛素连接酶在调节蛋白功能和维持细胞健康方面发挥着重要作用。然而，许多关于它们的生物学功能的问题仍然没有得到解答。马萨诸塞州克拉克大学的Donald Spratt博士在生物化学和生物物理学的界面上工作，使用核磁共振波谱揭示了HECT E3泛素连接酶的结构和它们独特的机制。了解蛋白质化学将指导未来任何治疗HECT E3泛素连接酶功能障碍的药物和治疗开发，这些泛素连接酶可能与癌症和神经发育障碍有关。

该细胞是一种活动的蜂巢，在那里，如此多的工人蜜蜂，在照顾多种功能周围的蛋白质嗡嗡声的部落。由于这些功能的中断，所有这些活动都需要受到高度调节的，因为这些功能中的任何内容都可能具有严重后果。

泛力是一种主要的监管机制，有助于维持细胞健康。该过程包括将遍税蛋白，小蛋白质贴在靶蛋白上。随后泛素用作略微向靶蛋白发出的少量标志，并导致其降解。泛菌三素涉及几种酶（催化生化反应的蛋白质），包括杂种E3泛素连接酶;这些利益Spratt和他的研究团队博士，因为虽然淘汰欧洲毒素连接酶参与无数的生理和疾病相关的蜂窝途径，但对它们的许多问题仍未得到答复。

Ubiquitylation
泛菌菌化通过特异性将泛素附着在它们上来调节靶蛋白的功能的重要组成部分。泛素由三种酶处理，该酶一体地作用：E1泛素活化酶转移遍突蛋白至E2泛素 - 缀合酶，其将其转移到E3泛素连接酶中。E3泛素连接酶，即在Spratt Research博士的核心，负责将遍在蛋白的附着到靶蛋白上。

许多不同的蛋白质都可以被泛素化修饰。确实，存在不同类型的E1、E2和E3酶，E2和E3酶的不同组合负责通过尚不清楚的机制确定正确的靶标。

不同的旗帜代表不同的命运
将泛素蛋白蛋白施加到靶蛋白上的过程可以多次重复，因此靶蛋白最终携带其中几种偶联蛋白。在某些情况下，每个遍在蛋白蛋白直接拴在目标蛋白中，而在其他情况下，泛素蛋白形成链的链，其可以具有不同类型的链。它是e3泛素连接酶，决定了构建的泛素键的类型。

取决于泛素蛋白的数量，关于它们中的每一个是否单独连接到目标蛋白质或形式链中，并且在链条和键的类型上，该标志不同并确定靶蛋白的命运。

泛素就像一个小旗子，向目标蛋白发出信号。

降解是泛素标记的蛋白质的常见命运：通过称为蛋白酶的细胞结构识别某些类型的泛素链，然后将其消化靶蛋白。Other potential fates of ubiquitin-tagged proteins include changes in cellular localisation (e.g. a protein that is inactive in the nucleus is transported to the cytoplasm where it can carry out its functions), enhanced or inhibited protein activity (the protein becomes more or less active), or changes in protein-protein affinity (the protein becomes more or less likely to interact with other proteins). By triggering all these changes, ubiquitylation can modulate the number of available proteins and their activities and can therefore regulate a multitude of cellular processes.

HECT E3泛素连接酶家族
Spratt博士和他的研究团队对HECT E3泛素连接酶更感兴趣，它构成了E3泛素连接酶的三个主要家族之一。它的名字HECT(同源E6AP糖基)来自它的创始成员,的E3泛素连接酶E6AP (E6-Associated蛋白质):像其他蛋白质,E6AP由氨基酸的链结束名为n端一侧(序列)的开始和糖在另一边(序列的末尾)。在E6AP的c端附近，约有350个氨基酸的区域与其他蛋白质的c端区域相似。这个被命名为HECT域的共享区域是HECT E3泛素连接酶家族成员的特征。在人类中发现了28种不同的HECT E3泛素连接酶。

在健康和疾病方面的作用
通过附加泛素不同目标蛋白质和触发他们的退化,易位,改变他们的活动与其他蛋白质或改变他们的亲和力,HECT E3泛素连接酶对不同的生物功能,如细胞生长和增殖,细胞迁移,细胞死亡,神经发育,DNA修复,或免疫反应。例如，程序性细胞死亡或凋亡是一种可以由不同蛋白质触发的生理过程。通过HECT E3泛素连接酶靶向这些蛋白之一并降解其调节细胞凋亡。例如，其他HECT E3泛素连接酶具有抗病毒活性:其中一种，HERC5，抑制甲型流感病毒的复制。

这个系统虽然很重要，但也很敏感。许多病毒利用宿主细胞的泛素系统来促进自身的复制。这就是乳头瘤病毒的情况:病毒劫持E6AP的泛素化活性，导致肿瘤抑制蛋白p53的降解率增加，而p53蛋白是对抗病毒所必需的。

因为HECT E3泛素连接酶是非常重要的，它们的功能障碍会导致严重的后果。这些酶的功能障碍与癌症、神经和神经退行性疾病、神经发育综合征和免疫疾病有关。事实上，一个异常的功能可以使他们参与的任何途径失调。例如，肝癌中HERC4的过表达促进了癌细胞的增殖;保持这种微妙的平衡是至关重要的，因为最轻微的不平衡就会使整个过程失调。

保持平衡是至关重要的，因为最轻微的不平衡就会使整个过程失调。

研究蛋白质结构
Spratt博士和他的研究团队研究了Hect E3泛素连接酶的结构，目的是理解他们的机制。它们大多对HECT结构领域感兴趣，将遍占蛋白转移到靶蛋白上（而其他域负责识别和结合目标蛋白）。

HECT结构域由两个瓣组成，分别为c瓣和n瓣。c叶更具体地负责泛素的转移。Spratt博士和他的团队使用NMR(核磁共振)光谱学，这种技术使他们能够观察一个分子的结构，并研究名为ITCH的HECT E3泛素连接酶的c叶结构。瘙痒可以靶向不同的蛋白质，并调节多种细胞功能，包括炎症反应、细胞分化和凋亡。研究小组利用核磁共振谱(NMR)公开了蛋白质的结构，并揭示了其构象的新细节。

他们正在进行的研究将帮助他们破译Hect E3泛素连接酶系列成员使用的独特机制。实际上，在几种情况下，将被解读这些酶。虽然已知这些酶的功能障碍与各种疾病相关联，但没有药物可以特别靶向它们。持续的生化和结构调查来揭示它们靶向的全套蛋白质，它们的相互作用方式和携带犬涉及的精确机制在开发任何未来的药物或治疗方面是重要的，以治疗杂种患者患有疾病中的杂种E3连接酶功能障碍。

人类的冒险
在规划未来的学习时，斯普拉特博士也考虑了他的学生的未来:意识到克拉克大学的许多STEM(科学、技术、工程和数学)学生在毕业后没有做好找工作的准备，斯普拉特博士开发了一门精彩的求职课程，名为“跃入科学职业”。LEEPing是克拉克大学(Clark University) LEEP课程的文字游戏，即“自由教育、有效实践”(Liberal Education, Effective Practice)。来自不同专业科学背景的演讲嘉宾加入课堂，分享他们的职业道路并提供有用的建议。课程讨论的主题包括:如何看招聘广告，了解招聘广告的内容;认识到他们在克拉克大学学习期间获得的科学技能如何应用于不同的工作环境和情况;如何通过学习如何定制和构建有效的求职信、简历和其他申请材料来提高他们的写作技能;如何以一种积极有意义的方式对待他们未来的工作;以及如何成为一名自信、勤奋的科学家，准备在未来的职业生涯中接受新的挑战。