果蝇有助于了解ALS药物的发现

肌萎缩性侧索硬化症(ALS)是一种破坏性的、不可治愈的神经退行性疾病，影响成年人。它会导致参与肌肉控制的神经元死亡，最终影响身体的几乎所有方面，包括行走、吞咽和呼吸。宾夕法尼亚大学的Nancy Bonini博士和Leeanne McGurk博士使用了果蝇，哺乳动物的细胞系统，比如神经元体外蛋白质制剂，以研究有希望的新分子，可能打开新的途径，以新的治疗这种毁灭性的情况。

肌营养的外侧硬化症（ALS） - 也称为运动神经元（e）疾病 - 是一种严重和可治测的疾病，对生活质量的造型造成破坏性和造型的生活质量，以及他们的护理人员和家庭的生活质量。ALS大多数与大众的共鸣与经历过这种情况的高调的个性，包括美国棒球运动员Lou Gehrig，有时被称为Lou Gehrig的疾病 - 世界着名的英国物理学家Stephen Hawking。

肌萎缩性脊髓侧索硬化症的最初症状和体征可能包括绊倒、腿部无力和手部运动控制困难，或者是人们最初可能认为简单的笨拙。诊断通常借助于成像和扫描技术，可以排除神经损伤和运动控制障碍的其他原因，包括脑瘤和神经病变。随着时间的推移，ALS的症状逐渐恶化，几乎影响身体所有部位，导致肌肉无力、僵硬和瘫痪。随着病情的发展，ALS患者发现他们的呼吸变得更加困难，吞咽相关肌肉也受到影响，无法进食。几乎所有的渐冻人症患者最终都会发现他们的说话能力非常困难，这导致一些人依赖科技来交流——史蒂芬·霍金臭名昭著的计算机化声音也许是这种技术的早期版本的最好代表。ALS患者最常见的死亡原因是呼吸衰竭，因为这种疾病会干扰患者的呼吸或咳嗽能力。许多ALS患者在确诊后两到五年内死亡，许多人仍处于中年。

危险因素尚不清楚，但包括年龄较大的人，大多数人被诊断出在中古到老年人。一小部分案件是遗传和在家庭中运行，而大多数情况都很明显是大自然的零星。虽然有几种基因已与ALS相关联，但没有发现已经发现的一种基因可以充分审查该疾病。

在宣传和患者群体的高调活动之后，对ALS进行更多研究的迫切需要。一个非常成功的“冰桶挑战”在线运动在过去几年中牢牢巩固了ALS，并筹集了超过1亿美元，以支持与疾病的人民的重要研究和服务。

尽管对该病症的意识和资金增加了提高了，但缺乏有效的治疗方法，可用于生活条件的人。经过几十年的研究，目前没有患有ALS的人没有治愈。现有的治疗是有限的，可以帮助患者管理某些病情的症状，但只能延长三个月的生活。对于绝望的治疗方法的临床试验很少，并且在对中枢神经系统上普遍影响的分子过程中，众所周知的是相对较少的。

经过几十年的研究，
目前没有治疗als的人没有治愈。

有希望的新视野
莱恩麦克尔克博士, a postdoctoral researcher is based in Dr Nancy Bonini’s laboratory at the Department of Biology at the University of Pennsylvania, has committed her working life thus far to understanding more about the molecular mechanisms underlying ALS in the hope of uncovering new avenues in the quest for successful drug treatments. Together, McGurk and Bonini have made important strides to pinpoint molecules that could help tackle some of the processes that go awry in the condition. As part of their research tool kit, Drs McGurk and Bonini have made some of their most fundamental discoveries using a small but powerful model of neurodegenerative disease – common fruit flies. They extend their findings from the tiny fly to other systems and approaches in studies with their team of collaborators.

水果飞向模特als
黑腹果蝇果蝇与人类的相似度比它们最初出现的时候要高得多。100多年来，果蝇一直被用于疾病的科学研究。果蝇与人类有许多相同的基因，并且表现出比预期更复杂的行为，从运动到社会互动。果蝇的基因组比其他实验动物(如老鼠)小，这意味着它们的DNA比哺乳动物更容易被研究。他们的寿命较短，可以用几天而不是几个月来衡量，这让研究人员更容易、更快、更便宜地跟踪一生中发生的与疾病相关的变化。许多分子已经在这些微小的生物中进行了测试，有些甚至已经在一系列疾病的临床试验中结束。

麦克鲁克和博尼尼一起取得了重要进展，以确定可以帮助解决某些过程中的一些过程的分子。

TDP-43——对渐冻人症的重要洞察
许多患者患者显示细胞，该细胞具有称为TDP-43的蛋白质的积聚。在健康的人体细胞中，该蛋白质包含在细胞的心脏中，称为核。然而，在ALS中，TDP-43从该细胞核心中渗出并累积在细胞中其他地方的丛中。在包括阿尔茨海默病的其他神经变性疾病中观察到蛋白质簇，其特征在于，蛋白质被称为淀粉样蛋白和TAU的蛋白质，以及额颞率变性，其还涉及所有病例的大约一半的TDP-43蛋白。

作为早期的博士后研究员，麦克尔克博士以及博尼尼实验室的其他成员通过操纵神经系统中的细胞来表达人类TDP-43的细胞。表达这种人类蛋白质的苍蝇显示了神经变性和缩短的寿命，类似于ALS反射的特征。这一进步是一个重要的里程碑，因为它为团队提供了一种有效地研究分子水平的模型。进一步研究果蝇脱光落下TDP-43的行为，聚焦在整个细胞中的蛋白质块，TDP-43运输和蛋白质在应激条件下的响应，例如在疾病中看到的蛋白质。

TDP-43靶向治疗
在令人兴奋的后续实验中，Bonini和McGurk的团队发现，果蝇表达TDP-43所造成的损害是可以修复的。他们发现，降低一种叫做PARP-5的酶的水平意味着表达TDP-43的果蝇停止了早期死亡。研究人员认为，PARP酶可能是理解为什么蛋白质在细胞核外的细胞质中积累的关键，并进一步阐明如何减少细胞这部分TDP-43的积累。

当McGurk和Bonini与他们的合作者在人类脊髓细胞中研究这一点时，他们发现在运动神经细胞的细胞核中发现了高水平的PAR。PAR是一种由PARP标记到靶蛋白上的分子链，控制着TDP-43的毒性。这表明，在ALS存在时，人脊髓中的PARP活性水平升高。为了进一步验证这一理论，研究人员在表达人TDP-43的肌萎缩性侧索硬化症大鼠神经细胞模型中测试了一种降低PARP-1/2活性的药物。有希望的是，这种最初用于治疗癌症的药物被证明可以减少由TDP-43引起的神经死亡。研究结果表明，PARP酶可能是研究与TDP-43聚集相关疾病的新药物治疗的重要靶点。

未来的步骤
在PARP酶被用于治疗ALS患者之前，关于PARP酶还有很多需要了解的地方，包括PARP酶的不同亚型如何协同工作，以及它们如何影响TDP-43在细胞内的运输。然而，这些发现阐明了这种疾病的分子机制，并为近年来因缺乏进展而受到打击的药物发现领域带来了希望。这一发现还可能为治疗某些具有相同分子特征的疾病(包括额颞叶变性)提供线索。虽然在确定基于parp的疗法是否对ALS有效之前还有一段路要走，但像McGurk博士和Bonini博士这样的科学家仍在努力从分子水平了解ALS，为患有这种毁灭性疾病的人带来希望。