Industrial-Academic合作:C-H键激活的关键

一个非常热和目前的科学课题是活性药物成分（API）的合成，燃烧的问题是“我们如何使API合成效率？”。返回答案的一大步是由Cobra实验室中Cobra实验室的CNRS高级研究科学家Jean-FrançoisBrière，高级科学家。他们证明，学术界和工业之间的合作是有机合成进展的关键，展示了使用金属的C-H键的激活，提高合成过程的原子经济。

最近的两个最常用的科学术语，近来是“大规模制造”和“协作”。为了科学的依据，研究人员现在正在专注于下一步并在工业水平上引入他们的研究结果，其中过程物质的数量和试剂的成本（添加到系统中的化合物引起化学反应必须保持最小。反应的时间转化为金钱，副产品可能导致大量的手续费。“我们如何将API生产从实验室转移到行业？”的问题在每个人的嘴唇上，特别是给予常绿和药物的需求。

基于学术研究与公司研发部门之间的结构和目标的差异，可以通过工业和学术界之间的合作揭示答案。有机合成中的一个非常有趣的研究领域是从简单的起始化合物合成活性药物成分（API）。有几个步骤需要遵循，其中在现有键中断裂或连接化学结构和交换分子。这些可以导致纯靶化合物，或其与其他几种副产物的混合物。它甚至可能导致目标化合物及其“相同但邪恶的双”，其归因于相同化合物的镜像化学结构。这种情况是药物沙利度胺和20世纪60年代围绕其双重作用的丑闻，作为过度计量的补救和致畸性。

Towards the difficult task of making organic synthesis more sustainable and industrially applicable, scientists are trying to develop new techniques for faster, better and greener reactions, keeping atom economy in mind – a concept that describes how efficient a chemical process is, i.e. how many reactant atoms actually become useful atoms of the final products.

债券激活背后的科学
大多数活性药物成分是含氮分子，包括分子化学结构内的许多碳 - 氮（C-N）键。虽然看似微不足道，但C-N债券的形成是棘手的，并且一直保持合成的化学家繁忙多年。在许多情况下，从给定基质形成目标化合物的化学反应以键活化开始。The concept of ’bond activation’ refers to the creation of certain chemical conditions for a given substrate, a starter if you will, to transform its structure to a different molecule by the cleavage of carbon-hydrogen (C-H) bonds and the creation of C-N bonds, using an existing C and N from the backbone structure, which initially were not connected.

C-N债券的形成是棘手的，一直保持合成的化学家繁忙多年。

该方法可以通过几种方法进行，但目前的重点是使用作为催化剂的过渡金属（在周期表中的组3至11中）的使用，基本上促进该“分子交换”。在过渡金属的家族内，特别注意钯（Pd）基催化剂。这是由于它们易于调整其反应性和电子环境的能力，而不会对化学反应进行进展的进一步调整。Upon the introduction of Pd, the C-H bond transforms to a C-Pd bond, with Pd being also connected to a N, resulting in a -C-Pd-N- intermediate structure, namely ‘palladacycle’, meaning literally ‘a circle around Pd’. In this way, the previously dual-ended chemical structure becomes connected, using Pd as the connecting agent. This bond formation is scientifically named ‘intramolecular’, as it occurs within the same molecule. The ability of Pd to displace H from the C-H bond and create a C-Pd bond marks the activation of the C-H bond or, in different terms, the functionalisation of the bond.

C-H激活是末端吗?
碳氮键形成的下一个逻辑步骤是氮氢键的激活。从邻近的-NH2辅助物中除去一个H，除去Pd后，可以形成C-N键(通过所谓的还原消除步骤)。虽然在思想上简单和直接，实现C-H和N-H激活是相当复杂的。为了解开这一复杂问题，学术界和产业界展开了一项合作，旨在揭示Coversyl的新合成途径。Coversyl是一种在世界范围内广泛使用的著名抗高血压药物。基于这次合作的发现，Coversyl的合成可以使用非常便宜的起始试剂和更环保的方法。该合作的学术成员Jean-François Brière博士是法国鲁昂诺曼底大学COBRA(有机化学、生物有机化学、反应和分析)实验室的高级研究科学家，也得到了国家科学研究中心(Centre of National de la Recherche Scientifique - CNRS)和法国鲁昂诺曼底研究所的支持。其工业合作者是法国Servier大学的高级科学家Guillaume Journot博士。由于诺曼底地区和当地工业伙伴的资金支持，ORIL工业(Servier的子公司生产基地)和COBRA实验室的联合实验室IDECHEM于2017年启动，专注于双方的“双赢”方法。在这个联盟中，他们的合作通过探索反应机制来研究更可持续的化学反应，并试图减少生成产物所需的步骤，或采用现代催化方法来确定更有效的药物中间体路线。

本协作的重点结果包括改善该区域的就业，确保公司的战略地位，并生产高价值研究出版物和专利。在他们最新的出版物中，Braière博士和博士研究 - 在各自的团队的帮助下 - 使用简单廉价的初始衬底，苯丙氨酸酯，产生特定的有机化合物，吲哚，所存在的API的前体克星。他们将现有方法与其新方法合成合成一罐合成的方法，并在产量方面研究了一系列试剂对最终产品的影响。从已经存在的方法开始，它们使用苯丙氨酸酯作为基质，并根据所用Pd的催化剂探索不同钯的形成。从那里使用Buchwald磷化氢配体，首先由S.Buchwald的研究组第一次定义的含磷化合物，它们导致随后的中间体。用碱处理那些中间体以使其去制（去除质子）导致吲哚，瘢痕基的前体。

Moving away from the existing methods, which usually require extra-activation by functionalities on the nitrogen atom to activate the N-H bond (which compromises the atom economy), they showcased a one-pot synthesis procedure for this precursor from the same substrate (phenylalanine ester), using the reagents previously mentioned, plus two extra ingredients, silver trifluoroacetate and 1,4-dioxane. They resulted in the same end product by cutting down the process steps and time needed, while improving atom economy.

超越减少的胺化
在确保可以实现最终产品的同时，Brière博士和博士博士将深入了解反应细节。它们探讨了各种Pd基催化剂，几种膦配体，实验的温度和持续时间的变化的效果，以及在最后一步进行治疗的碱的存在或缺乏的存在 - 或缺乏的存在 - 或缺乏。努力识别理想的组合通过NMR确定，导致最终产品产量和副产物的形成最佳结果。

行业与学术界之间的共同努力表明，传统综合路线更具可持续性的方法存在强有力的潜力。

为了更深入地解释C-H / N-H键的激活和C-N键的形成，并感谢机理研究方面的科学专家(Afonso教授和Gandon教授)以及Brière博士和Journot博士的合作者，该团队使用密度泛函理论(DFT)计算来协助他们的实验观察。DFT是一种基于量子力学的计算模型方法，可以用来研究原子和分子的电子结构。在这种情况下，我们使用DFT计算来揭示一个关键中间体的自由能分布，试图为预期反应途径中观察到的发散路线寻找解释。他们发现，这种特殊的中间产物，在初始基质的剩余量的存在下，导致不同的路线，远离预期的最终产品(吲哚)的生产。他们把这种行为归因于某些试剂中存在反离子的性质。有了这方面的知识，通过严格的实验，他们确定了具有较弱反离子效应的试剂和可能导致更有利结果的条件。

总之，行业与学术界联合努力实现机制见解的启示术，表明，传统综合路线更具可持续性的方法存在强有力的潜力。来自Rouen Normandy大学的CNRS研究人员Brière博士和来自服务器的Dr Journot的使用实验和模拟，报告了NH的去质子分子内胺化反应的第一个描述₂- 苯丙氨酸衍生的钯。They shared a detailed and evidence-supported screening of conditions that can lead to the formation of the wanted end product in a significant yield, avoiding unwanted by-products, and set an important precedent for further exploration of C-H amination reactions through modern metal-based catalysis approaches.