健康和医学

让我们听到蛋白质组

听力损失是最常见的感官障碍之一,影响全世界的2.5亿人。耳聋的原因,例如暴露于大声噪声,是相对众所周知的,但完全如何导致听力损失仍然不清楚。美国西北大学神经科助理教授杰弗里·萨维斯博士,美国菲恩伯格医学院,致力于理解神经病学条件,包括耳聋,在分子和遗传水平。他目前的项目侧重于玉米蛋白分子对蛋白质分子和内耳突触的影响。

在由口头沟通的世界中,耳聋甚至部分听力损失可能会衰弱。听力障碍是最常见的感官障碍之一,影响美国五位成年人中的一个:四倍,伴有MS,脊髓损伤,中风,癫痫,帕金森和亨廷顿的疾病。

调低音量
听力损失最常见的原因是暴露于过大的噪音,在他们的工作过程中每天都有数百万人面临的情况。然后,对于耳聋的研究,突出的目标是究竟如何确定噪声如何导致听力损坏细胞和分子水平,因此如何最小化,治疗或甚至预防其效果。

Savas博士实验室的工作重点是“蛋白质组”的作用,即在任何特定细胞或组织中发现的蛋白质类型的总补体,在一系列神经发育和神经退行性疾病,如阿尔茨海默氏症、亨廷顿氏症和帕金森症,以及听力障碍中所起的作用。通过识别健康组织和病变组织的蛋白质补体之间的差异,他的目标是确定可能导致这些疾病的蛋白质靶点。Savas博士将这项工作描述为:“寻找隐藏的蛋白质组,这些蛋白质组可以引导我们进入神经科学之前被低估和大部分未知的领域。”

小鼠耳蜗毛细胞的荧光图像。图像信用:Chelsee Strojny。

临界质量
萨维斯博士在分析技术上进行了分析技术,基于质谱的蛋白质组学,在生物科学研究中越来越普遍。该方法可以基于质量的微小差异识别和量化复杂混合物中存在的个体分子,并且可以在几个小时内同时分析数千分子。Savas博士称这第一步“生成蛋白质零部件列表”。使用质谱法,他可以鉴定健康内耳中存在的蛋白质,然后继续在通过暴露于高噪声损害听力时对这些蛋白质发生的事情。

表达在毛细胞的小鼠耳蜗的荧光图像。图像学分:Ann C. Y. Wong。

他的团队的研究包括让老鼠(它们是哺乳动物,内耳的基本结构与人类相似)承受不同程度的噪音,然后提取它们的主要听觉器官——一个螺旋状的蜗牛状结构——进行质谱分析。这将决定在遭受造成暂时性或永久性听力损失的破坏性噪音后,耳蜗中哪些蛋白质的浓度或结构发生了变化。

从该研究中清楚地看出,到目前为止,大声噪音会导致令人惊讶的大量耳蜗蛋白质的变化。此外,在小鼠Cochlea中测量的数千个蛋白质,萨维斯博士的团队确定了一个少数,这取决于噪音暴露的水平。有趣的是,发现许多更多的内容响应于噪音而不是降低增加,并且其中许多与称为蛋白酶素的结构有关,酶组合分解蛋白质的酶。这表明大声噪声刺激耳蜗内的途径,导致蛋白质降解。键信号蛋白也增强,其中一些是噪声从临时进入永久性破坏水平。所有这些蛋白质都提供了进一步调查的潜在目标。

耳聋研究的关键进步是准确地确定噪声如何导致蛋白质组学水平损坏

分裂毛发
然而,为了详细破译噪声引起的听力损失的原因,萨马斯博士需要知道重要的蛋白质在耳蜗内局部地定位,该复杂的器官包含几种不同类型的细胞。他现在已经进展,以分离和纯化这些细胞类型,特别是在进入耳蜗时实际感知声音的微小内耳细胞,使得质谱可以是第一次确定蛋白质组合物。

虽然毛细胞比在其余的耳朵中较高,但在其余的耳朵中,仅在毛发细胞中发现的一些蛋白质,其中许多绝对浓度非常低,使它们非常难以分离和表征。萨瓦斯博士的实验室正在探索不同的方法,并设计目标质谱分析方案,以准确地量化这些少量分子,其中许多可能对听力和平衡至关重要。他们已经发现了一组与耳聋相关的三十次,以前未被检测的蛋白质,并在耳蜗毛细胞中显着富集 - 表明潜在的遗传研究变为耳聋的目标。

噪音暴露后免疫鼠标耳蜗的荧光图像(MyO7a =红色,CTBP2 =绿色,Glur2 =蓝色)。图像信用:Miguel Ramirez。

The lab’s current research focuses on determining how their newly-identified cochlear proteins are affected by moderate noise resulting in temporary hearing loss, a process which appears to be critically linked to changes occurring at the junctions, known as ‘synapses’, between hair cells and nerves. Two proteins in particular – Nrxn and Nlgn – have been identified as playing key roles in maintaining these synapses and regulating signals across them. Dr Savas now aims to explore the functions of Nrxn and Nlgn and how they may contribute to stabilising cochlear synapses to hopefully prevent hearing loss.

对内耳蛋白质组的理解将加速我们对耳朵如何在健康和病理条件下工作的理解

这是突破性的研究和萨马斯实验室中产生的内耳蛋白质组 - 虽然最全面的发展 - 仍然不完整。In a project funded by the US National Institutes of Health (NIH), Dr Savas will continue to explore the role of the proteins responsive to noise in the mouse ear, and to measure those found at very low abundances, ultimately generating a ‘protein expression atlas’ of the mammalian ear. Proteins do not, he says “function in isolation … we aim to identify groups of co-regulated proteins to accelerate our understanding of noise-induced hearing loss”.

已经知道某些药物可以防止抗噪声引起的听力损失,并且萨维斯博士希望能够比较小鼠耳朵治疗或未治疗这些药物的蛋白质组,以探讨它们的作用机制。与临床或工业合作伙伴合作,这可能导致治疗内耳细胞和突触的治疗策略。萨维斯博士认为,他的第一场耳朵蛋白质组合蛋蛋蛋蛋白组织将整个研究领域加速到听力损失,并开始发展有效治疗的发展,最终治疗和预防噪音引起的听力损失“。

问答

您是否可以简要描述内耳的结构和其工作中不同组件的重要性?
声音进入外耳,通过中耳传递,并转换为耳蜗椭圆形窗口的流体压力波。在耳蜗中,压力变化通过沿基底膜的长度分布频率。该膜的振动刺激头发细胞通过剪切力在其立体区域中的剪切力触发在其基地的专门突触上传递到听觉神经元的神经信号。虽然毛细胞和螺旋神经节神经元在听力过程中肯定是中央蜂窝球员,但耳蜗含有许多提供物理和化学载体的其他细胞。

与其他神经病症相比,听力损失是否受到足够的研究?
例如,例如,2017年国家老龄化研究所(NIA)和国家神经疾病研究所和中风(NINDS)的预算均超过了国家耳聋和其他通信障碍研究所(NIDCD)的三倍以上。这种资金水平差异的主要原因之一是耳聋,同时显着降低了生活质量,不会杀死。

您使用小鼠作为您工作中人类的模型。你怎么能告诉鼠标听到什么?
好问题。我们使用一种叫做听觉脑干反应(ABR)的方法。在ABR测听法中,我们将一个微型麦克风放在老鼠的耳朵里,以越来越强的强度提供刺激声音,同时用一个记录电极测量从耳蜗发出的神经元反应,一直传到大脑。

你为什么选择学习蛋白质组而不是基因组?蛋白质组可以告诉我们基因组不能吗?
在某些生物医学环境中,比如由癌症或自闭症等基因突变驱动的环境中,研究DNA序列变化水平的变化是至关重要的。然而,在急性突触兴奋性毒性、应激和物理损伤引起的噪声性听力损失的情况下,研究实际细胞机制的变化是一个更相关的措施。

您的研究结果如何被翻译成实际治疗或保护损失?
最近的数据表明,内耳毛细胞和听觉神经纤维之间形成的那些突触接触是耳蜗中最噪声的敏感元素。长期暴露于中度噪声水平导致突触后和突触后膜的解离。我们已经确定了那些物理桥接这些突触的蛋白质,并积极努力识别可以稳定这些相互作用并防止噪声引起的突触损失的分子。

此功能文章是通过批准的研究团队特色而创建的。这是一个协作的生产,由特色辅助,全球分销提供支持。

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