肌营养不良治疗的新希望

肌肉萎缩症(MD)是一种引起肌肉无力的遗传疾病。它们的严重程度各不相同，但都是渐进性的，许多是终末期的。到目前为止，治疗方案都是纯粹的姑息治疗，只治疗MD的症状。芝加哥伊利诺伊大学的Ahlke Heydemann博士正在开发新的更有效的治疗方法。她目前的工作重点是一种药物FTY720，该药物在动物模型中显示出巨大的潜力，并已获准用于治疗其他人类疾病。

影响一千人的一个人，肌肉营养不良（MD）是人类最普遍的致死性遗传疾病。由于疾病的进展，患有肌肉无力和浪费，患者越来越受到残疾。如果心脏或呼吸系统受到影响，条件可能是终端。大约60种不同形式的肌营养不良症，从最常见的Duchenne MD范围内，这通常会导致死亡的死亡，稀有，更慢，进展或后期发病形式。

所有类型的MD都是由涉及肌肉结构和功能的基因的突变引起的。例如，Duchenne MD是由编码蛋白质营养蛋白的基因中的突变引起的，这有助于将肌细胞保持在一起，给予它们强度。这种基因的误差导致肌肉弱点，损伤和炎症，尽管疾病进展的严重程度和速度可以在不同的突变之间变化很大。

图1.肌细胞膜糖蛋白糖蛋白复合物 - 也称为Sarcolemma。许多肌肉营养不良导致突变发生在这里所示的蛋白质中。在该制品中讨论了患营养不良蛋白和γ-生气病的突变。当在这两种蛋白质中发生突变时，疾病进展类似。这种疾病进展如图2所示。从罗伯茨等人的重绘，MDX和SGCG（ - / - ）肌营养不良小鼠模型的生化和功能比较。BioMed Res int 2015;1314362。

营养蛋白实际上是位于包围肌细胞的膜中的分子复合物的一部分。复合物的其他成员包括称为Sarcoglycans的蛋白质，并且Sarcoglycan基因的突变导致另一种类型的MD，肢体腰带MD，其始于肩部和骨盆的肌肉。

为治疗而死
所有形式的MD都有一个共同点是缺乏有效的治疗方法。目前的疗法经常依赖类固醇，可以减少症状，但不能缓慢疾病进展。他们也有许多不需要的副作用。Heydemann博士是一些研究人员的研究人员之一，了解了治疗MD原因的新方法。

一个承诺的大道位于不存在肌营养不良蛋白或肌肉糖的情况下加强肌肉细胞膜。例如，如果我们可以恢复缺营蛋白功能的20％，因此其他人对患者进行了真正的功能益处，“Heydemann博士说。

所有形式的MD都有一个共同点是一个
缺乏有效的治疗

她目前的工作侧重于叫做Fty720或'Fingolimod'的药物，该药物已经在衰弱的自身免疫疾病中治疗慢性炎症，多发性硬化症（MS）。Fingolimod - 根据商品名吉伦亚销售 - 似乎与称为鞘氨氨酸-1-磷酸盐受体的膜结合受体相互作用，这些受体涉及许多关键的生物过程，包括免疫应答。Fingolimod通过模拟其基质，鞘氨氨酸-1-磷酸酯与受体结合。在这样做时，它触发了细胞膜的渗透性并加强抗损伤。

Heydemann博士正在培育的基因工程化菌株中的北罗米多斯进行培育，并表现出肢体 - 腰带MD 2C型症状 - 人类完全致命的疾病 - 并且已经对三种不同类型的肌肉进行了疾病进展的显着影响：控制肢体运动的骨骼肌;心肌;和侧膜，便于呼吸。

多功能分子
Heydemann博士已经证明fingolimod至少有三种独立的对抗MD的作用机制。首先，它启动支持肌肉细胞周围膜的分子变化。这样可以加强肌肉。其次，和多发性硬化症一样，fingolimod减少了由身体自身免疫反应浸润引起的慢性炎症。第三，它可以防止纤维化，一种僵硬结缔组织的形成，通过阻止组织收缩而阻碍肌肉功能。重要的是，纤维化还会阻碍肌肉放松，而肌肉放松对包括心脏和横膈膜在内的肌肉的正常功能至关重要。纤维化还会阻碍受损肌肉组织的再生，并阻碍对受影响肌肉的治疗。

Heydemann博士的鼠标研究表明，只有三周治疗Fingolimod在研究的所有三种肌肉类型中急剧抑制纤维化。最终，这些变化在心脏和隔膜的功能中产生可测量和潜在的改变改善。然而，必须提前启动治疗：尚未似乎可以扭转由MD引起的变化，而是可以防止发生进展。

图2.疾病进展遵循营养不良蛋白和γ-生气病突变的良好记录的路径，尽管在营养不良蛋白突变小鼠和人类中比γ-嗜氨基突变小鼠和人类更快。正常肌肉通过阶段进行，直到在肌肉内形成非重塑纤维化瘢痕组织。

Fingolimod是MD治疗的有希望的新选择：它具有很少的副作用，并且已经在许多国家进行了批准的MS治疗，应该可以快速移动到临床试验的阶段。此外，它对手MD的机制完全与通常用于治疗疾病症状的类固醇药物的机制。这意味着两种疗法可以以协调的方法一起使用，以为患者产生高效的结果。事实上，正如Heydemann博士所说的那样：“现在为MD开发的长期疗法列表的实际优势是可以制定特定于患者的共疗法。”这些靶向疾病进展中的多个点，并通过最小化任何一种处理的剂量来限制副作用。

有很多原因态度是关于肌营养不良的绝对可用的疗法

比答案更多的问题
Heydemann博士的工作仍在继续：到目前为止，它已经提出了几乎更多的问题而不是回答了！她现在旨在微调剂量和治疗制度，以最大限度地提高她的MD小鼠的益处，以及调查任何其他可能超过减少纤维化和加强肌肉膜的潜在益处。令人遗憾的是，她打算完全调查Fingolimod如何运作，包括高度复杂的级联级联和分子信号，其被逐渐发挥在鞘氨氨酸-1-磷酸盐受体下游。

有趣的是，初步研究表明，佛教莫德可以使细胞增加某些疯子的产量，这表明它可能能够重新建立营养不良蛋白复合物的部分。她还在调查Fingolimod如何与现有的类固醇治疗相互作用，从而进一步改善患者健康。并且她正在研究一种新的“超级愈合”的小鼠菌株，其中MD症状，特别是纤维化，减少。

MD Research是一个令人兴奋的领域，具有如此多的潜在治疗方法，即难以吸引足够的患者参与所有人的临床试验。正如Heydemann博士自己的结论：“有很多有充分的理由......对肌营养不良的绝对可用疗法非常乐观。”

常见问题

您是如何参与肌肉营养不良研究的？
在获得基础科学博士学位后，我决定研究一些更具有临床应用价值的东西。我几年前就见过麦克纳利博士，发现她的工作非常有趣，我可以很容易地看到她的实验室工作将如何使病人受益。在讨论了几个可能的项目后，我们同意让我去她的实验室做博士后。我很快就充满了帮助病人的热情。

什么是纤维化，它在肌肉萎缩症中的意义是什么?
纤维化是内部瘢痕。在不同的组织和器官中，疤痕的行为不同。在肌肉中，关于疤痕的关键不利事实是：疤痕不合契约;疤痕阻碍了自然愈合;疤痕不会让疗法通过患病细胞;在心肌肌肉中，伤疤不会传播收缩脉冲。在健康受损的肌肉中，疤痕改造，分解，肌肉愈合自己。肌营养不良患者的肌肉失去了改造和治愈自己的能力。

为什么用于治疗多发性硬化症的药物对治疗肌肉萎缩症也有好处?
在肌营养不良症引起的初始肌肉损伤后，免疫系统进入肌肉来清理死组织碎片。经过重复循环的清洁碎片，免疫系统实际上会产生更多的肌肉损坏。这种慢性炎症是致病性的。在多发性硬化症中，FTY720通过将免疫细胞远离受损的组织来帮助患者帮助患者。如果FTY720会做同样的 - 减少慢性炎症 - 对于MD小鼠，我们最初测试了。我们发现Fty720做了这一点，谢天谢地。

我觉得一旦这些最后的障碍被克服，许多年轻的肌肉萎缩症患者就可以开始拥有更健康更长寿的生命

您研究中的动物模型有多重要？
动物模型，特别是小鼠模型，对医学博士研究团体来说是至关重要的。我们目前所取得的巨大进展都是因为有了这些疾病的小鼠模型才成为可能。

你的结果对肌营养不良的患者的患者意味着什么？
FTY720需要额外的临床前测试。我们仍然必须建立小鼠的最佳剂量和递送时间，然后将其推断给患者。幸运的是，我们可以利用来自多发性硬化患者的已知安全剂量来告知我们的决定。我觉得曾经这些最后障碍超过了大量的年轻肌肉营养不良患者可以开始具有更健康的生活。