克服癌症免疫疗法

免疫疗法，使用身体自身免疫系统对抗癌症，是癌症治疗的巨大一步。然而，遗憾的是，在大多数患者中目前无效。这种抗性可能是由一种称为癌症相关成纤维细胞的细胞引起的，其在肿瘤周围构成保护性防御。在最近的一项研究中，Gareth Thomas教授和他在南安普敦大学的队伍调查了癌症相关的成纤维细胞保护癌细胞的方式 - 发现了一种克服这些防御的新方法。

免疫疗法是近年来癌症治疗中最激动人心的发展之一。在这种类型的治疗中，招募身体自身的免疫系统通过识别和攻击“外国”癌细胞来抗击疾病。免疫疗法是一种称为生物疗法的一类治疗的一部分，其使用由生物体（例如免疫细胞和抗体）制成的物质来治疗疾病。

在某种形式的癌症中，如肺癌和黑素瘤（一种皮肤癌），免疫疗法已经是常见的治疗方法。对于其他肿瘤类型，研究人员正在继续调查优化治疗的方法，以便它可以用于改善更多癌症患者的存活率。

虽然免疫系统对巨大的感染性疾病有效，但癌细胞已经发展了避免免疫破坏的复杂方法。通常，称为T细胞的免疫细胞（或淋巴细胞）将消除异常细胞 - 然而，许多癌症“阻止”这个过程并产生了不同的机制，以保护它们免于免疫发作。免疫疗法的目标之一是识别和靶向这些机制，使免疫细胞可以正常发挥作用并破坏癌细胞。

免疫疗法抵抗力
目前，最成功的免疫疗法使用针对在T细胞上发现的“免疫检查点”的抗体。免疫检查点蛋白作为免疫系统的天然调节剂;它们抑制T细胞功能，用作制动器，以防止免疫应答从对照中失去并造成不分青红皂白的正常细胞。当这种调节出错时，它可能导致自身免疫疾病，如类风湿性关节炎和多发性硬化症。然而，癌细胞通过刺激T细胞的免疫检查点来利用该系统;这抑制了T细胞响应并保护癌细胞免受攻击。

CAFs通过触发防御系统的发展来保护肿瘤免受免疫系统的攻击
在肿瘤周围。

研究人员已成功研制出针对两种免疫检查点蛋白CTLA4和PD1/ PD1的阻断抗体。这些抗体有效地清除了肿瘤的一种关键防御机制，使免疫系统能够攻击癌细胞。不幸的是，大多数患者(约80%)对这种治疗无效。似乎在许多这种情况下，淋巴细胞被“卡”在肿瘤的边缘，因此无法渗透到癌细胞中并破坏目标细胞。因此，寻找淋巴细胞进入肿瘤的途径是一些研究免疫疗法的科学家的关键目标，因为它可以大大增加受益于这种治疗的患者数量。

针对癌症相关成纤维细胞
南安普顿大学的加雷斯·托马斯教授领导了一个研究小组，专注于一种被称为癌症相关成纤维细胞(CAFs)的特殊细胞。正常的成纤维细胞维持着组织的自然结构，并在伤口愈合过程中发挥重要作用，在伤口愈合过程中，它们被“激活”并分泌细胞外基质——由胶原和其他蛋白质组成的网络，产生疤痕组织。成纤维细胞的不受控制的激活会导致组织纤维化，包括器官纤维化和动脉粥样硬化。据认为，大约45%的死亡与某种形式的纤维化有关。癌细胞也有能力“激活”成纤维细胞，把它们变成CAFs。这些细胞在多种类型的肿瘤中大量存在，并以多种不同的方式影响肿瘤的发展。例如，CAF能促使癌症更快地生长和扩散，最近的研究表明，CAF能保护肿瘤免受免疫攻击。很大一部分癌症富含氟利昂;这些疾病通常表现得具有攻击性，并与患者存活率差有关。

在最近的工作中，托马斯教授和他的团队研究了CAFs是如何调节免疫治疗耐药性的，并确定了克服这一问题的疗法。为了做到这一点，研究人员使用了多种实验技术，包括该研究小组专门开发的小鼠模型，以更准确地反映人类肿瘤的CAF特性。研究人员测试了CAFs对不同类型免疫治疗的影响，包括疫苗接种和检查点抑制，以及CAFs如何影响不同类型免疫细胞的功能。之前确定了酶,NADPH Oxidase-4 (NOX4)中扮演主要角色激活并保持CAF,研究人员还测试了一种名为Setanaxib的药物(Genkyotex),小分子NOX4抑制剂,看看它是否可以成功地阻止战乱国家的活动,增加成功的免疫治疗的可能性。

揭示CAFs的作用
研究小组发现，CAFs的功能是通过将一组淋巴细胞(CD8+ T细胞)从肿瘤中排除(另一种类型的CD4+ T细胞可以进入)。CD8+ t细胞是免疫系统的重要效应器，负责杀死癌细胞;目前大多数免疫疗法都依赖于CD8+ T细胞有效浸润肿瘤的能力。在含有CAF的肿瘤中，CD8+ t细胞聚集在肿瘤肿块的边缘;这种排斥作用导致抗肿瘤疫苗接种和检查点治疗的耐药性。

有效地，CAFS通过在肿瘤周围开发防御屏蔽来保护免疫系统免受免疫系统的攻击。在小鼠模型中，人工创造的高水平CAFS导致免疫疗法抗性，因为淋巴细胞无法成功渗透肿瘤。该团队目前正在调查CAF如何产生这种效果，检查CAF如何影响T细胞功能和运动。

NOX4 - 中和CAF的关键？
到目前为止，作为癌症治疗的一部分的治疗方法是不成功的。这可能是因为并非所有CAF都是一样的;事实上，它们是具有共享某些特征的异质细胞组，一些CAFS甚至表现出抑制肿瘤生长。最近的研究采用单细胞RNA测序对CAF异质性的阐明，并鉴定了不同的CAF群，但到目前为止，缺乏对CAF表型的理解，功能和监管机制使靶向CAF困难，导致缺乏具体的治疗目标。

在以前的工作中，托马斯教授和他的同事们展示了NOX4触发了人类癌症的CAF活化。在最近的一项研究中，通过使用药物SetAnaxib，NOX4抑制剂，抑制CAF激活来构建该发现的团队。他们发现该药物可防止CAF分化（细胞发展成更专用类型的过程）。更重要的是，他们发现SetAnaxib可以“规范化”以前建立的CAFS，因此它们更像是正常的成纤维细胞。

CAFS不是最终形式的固定，但需要NOX4的持续活动来维护他们的
癌症相关的状态。

在迈向更成功的免疫疗法的关键步骤中，该团队表明，CAF不以最终形式固定，但需要NOX4的持续活动以维持其激活状态。NOX4抑制能够在小鼠肿瘤中预防和逆转CAF形成，引发肿瘤周围环境的根本变化。有效地消除了CAFS的肿瘤保护功能，使CD8 + T细胞进入肿瘤并杀死其靶细胞。

该研究的最后阶段证实了这一发现:将setanaxb与几种目前可用的免疫疗法结合，包括抗肿瘤疫苗接种和抗pd1检查点治疗。setanaxb与免疫疗法的联合能够促进免疫疗法对先前对治疗有耐药性的肿瘤的反应。

setanaxb还有其他几个优点，使其成为进一步研究癌症治疗的最佳选择:它已经在一些纤维化疾病(肾、肝、肺纤维化;NCT03226067, NCT02010242)，并且已知是极其安全的;口服时，它也很简单和有效。

走向更成功的免疫疗法
尽管免疫疗法有令人兴奋的潜力，但富氟利昂肿瘤对当前治疗的反应很差，导致大多数患者产生免疫治疗耐药性。Thomas教授和他的同事们相信，正如他们在研究中成功证明的那样，以NOX4抑制剂靶向CAFs为靶点，为更有效治疗多种癌症提供了希望。在不久的将来，这些发现可能会造福许多癌症患者，其中一些人目前可能没有其他治疗方案。