健康和医学

鉴定导致癌症的线粒体DNA突变

影响线粒体DNA的突变可能在癌症中发挥关键作用。然而,涉及癌症的确切突变仍然是未知的。Fatimata Mbaye博士和合作者,来自塞内加尔大学的达喀尔大学检查了线粒体基因组的两个区域的序列,以鉴定和比较不同癌症中发生的突变。了解线粒体突变与其在癌症中的角色之间的关系最终导致线粒体DNA被用作肿瘤生物标志物,以在早期阶段诊断癌症。

尽管癌症是全世界死亡的主要原因之一,但早期检测癌症,以便今天仍然是一个挑战。癌症很复杂。可以涉及各种机制,其中一些机制尚未理解。

大多数癌症的特征在于遗传稳定性。体细胞突变(即概念后发生的DNA中的改变)积累和转化细胞,例如给予它们异常增殖和侵入性。虽然大多数基因组包含在细胞核中,但在线粒体中含有一部分基因组,并且存在越来越多的证据,即体细胞线粒体突变可以与癌症相关联。

细胞的强国
线粒体是被称为细胞的动力静脉的细胞器。它们产生了为在细胞中发生的所有生化反应提供动力所需的大部分化学能。该化学能量储存在称为腺苷三磷酸(ATP)的小分子中。

ldarin / shutterstock.com.

当诸如碳水化合物(糖和纤维)的能量源,脂肪或蛋白质进入细胞时,它进入线粒体,并通过连续转化为称为克雷布循环(或柠檬酸循环)的反应。然后将克雷布循环的产物用于第二代谢途径,称为氧化磷酸化。它是通过氧化磷酸化,即ATP,细胞中的通用能量货币,是产生的。

反应性氧(ROS)是氧化磷酸化的侧产物。ROS发挥对身体有益的不同角色。例如,它们在心血管和免疫系统中至关重要。然而,ROS也可以是有毒的:它们具有未配对的电子,这使得它们具有高度反应性,因此能够损害细胞中含有的蛋白质,脂质和核酸(例如DNA)。因此,身体需要在其ROS水平中平衡,因为过量会导致氧化应激,而过低的水平会导致可导致病理到癌症的病理学的还原应力。

了解线粒体突变与其在癌症中的角色之间的关系最终导致线粒体DNA被用作肿瘤生物标志物,以在早期阶段诊断癌症。tefi / shutterstock.com.

线粒体DNA
除了作为细胞的强者的特征作用,线粒体具有另一种特异性:它们是可以发现DNA的唯一核外的位置。虽然核基因组是线性的,但线粒体DNA是一个小圆形染色体。每种细胞含有许多线粒体,每种线粒体含有几十份其线粒体基因组。这意味着细胞可以包含其线粒体基因组的数千份,而其含有两份其核基因组。

寻找肿瘤生物标志物可以帮助在早期阶段诊断口腔癌。

线粒体基因组小,内置于16,569个核苷酸,其编码13个蛋白质,而核基因组由33亿核苷酸制成。由线粒体基因组编码的13个蛋白均参与氧化磷酸化途径,使线粒体能够产生能量。

频繁的线粒体突变
突变在每个细胞中自然发生。然而,线粒体DNA突变的速率比核DNA的速率高几倍。首先解释是,在核中,称为不匹配修复的系统识别和修理DNA序列中的误差;因此可以再次恢复突变。在线粒体中,该赔偿系统效率较低。第二种解释是在线粒体发生的氧化磷酸化期间产生的ROS可以损害DNA并有利于突变。

Fatimata Mbaye博士检查了线粒体基因组的两个区域的序列,以鉴定和比较不同癌症中发生的突变。vectormine / shutterstock.com.

线粒体突变可以改变正常氧化磷酸化链的功能,导致遗传毒性反应性氧物质的不当产生。这最终会破坏细胞。科学家们广泛地接受了线粒体在细胞和个人的老化过程中发挥着重要作用的想法。已经在老化组织如脑,骨骼肌和成纤维细胞和许多病理条件下报道了线粒体DNA突变的增加,包括神经系统,代谢和年龄相关疾病的许多病理病症。

在人类癌症中也经常观察到线粒体突变,并提出作为重要的肿瘤生物标志物。然而,对癌症发病机制负责的确切线粒体突变仍然尚不清楚。揭示光明,Mbaye博士和她的团队审查癌症的线粒体突变,并专注于两个特定区域:D圈区域和MT-Cyb.基因。

Fatimata Mbaye的研究侧重于癌症病理学的遗传机制。lightspring / shutterstock.com.

D循环区域
Mbaye博士和她的合作者聚焦在线粒体DNA的D环区域,因为该区域对于对线粒体基因组的复制和表达至关重要。它含有对基因表达至关重要的转录启动子。它还含有重复的前导股,是引发基因组复制的第三链DNA。第三链使该区域具有独特的三链DNA结构,使其更容易受到体细胞突变的影响。

MT-Cyb.基因
Mbaye博士和合作者的研究也磨练了MT-Cyb.基因提供了制备蛋白质称为细胞色素B.细胞色素B的指令。细胞色素B是一组蛋白质的11个组分之一,称为络合物III,其参与氧化磷酸化途径。这MT-Cyb.基因也很有趣,因为它在物种和人类中都能变化。

在口腔肿瘤组织中,几乎90%携带线粒体突变。

口腔癌中的线粒体突变
口腔癌是世界上第六次常见的癌症。在高级阶段检测到大多数口腔癌,这对患者护理和治疗不理想。寻找肿瘤生物标志物可以帮助在早期阶段诊断口腔癌症。考虑到这一点,Mbaye博士在45个口腔癌中检查了线粒体基因组的MT-CYB和D环序列:分析了来自对照和肿瘤组织的线粒体DNA的D圈和MT-CYB区域,任何DNA序列差异被认为是体细胞突变。

口腔癌是世界上第六次常见的癌症。Carl dupont / shutterstock.com

在口腔肿瘤组织中,几乎90%携带线粒体突变。在D圈区域中突变比中的突变更频繁MT-Cyb.基因:观察到的突变的近80%在D环区域,而仅20%影响了MT-Cyb.基因。这并不一定意味着在D圈区域中自然发生的突变比在MT-Cyb.基因,但表明D环区域中的突变更可能具有严重的后果和有利于在线粒体基因组的其他部分发生的突变。

Mbaye博士还观察到肿瘤内的高异质性:并非给定肿瘤内的所有细胞携带相同的突变。这种异质性可以是确定适当治疗的限制因素,因为肿瘤的特征不能归因于特定突变。例如,目前不清楚两个线粒体区域(MT-CYB或D环)与肿瘤发生有关,包括细胞周期,细胞死亡和分化的变化。它也未知两个区域中的哪种突变是患癌症的侵袭性。

不同癌症的相似之处
现在,Mbaye和她的团队博士为理论提供了证据,即大多数口腔癌含有线粒体突变,下一步将是在其他癌症中检查突变。在塞内加尔,Mbaye博士是基础的,乳腺癌是影响20.7%的女性的主要健康问题。卵巢癌也很常见。在新的研究中,该团队将研究乳腺癌,卵巢癌和口腔癌样品的线粒体基因组的MT-CYB和D环序列。他们的目标是比较突变谱并鉴定三种不同癌症中共用的线粒体突变。发现突变分布之间的相似性会提示不同癌症中的常见病理过程。

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对新的肿瘤生物标志物?
鉴于癌症的线粒体突变和良好的线粒体功能障碍,线粒体基因组是Mbaye博士和她的团队的探讨,探讨了癌症发病机制的探讨。他们的研究证实,在癌症中可以看到高速率的线粒体突变。现在需要进一步的研究来阐明线粒体突变,病理过程与癌症患者中生存率之间的关系;通过了解哪种突变在癌症中发挥关键作用,线粒体DNA可能是生物标志物的有趣候选来源,其将有助于在早期阶段检测癌症。

个人反应

引发了对线粒体DNA的兴趣是什么?

我所属的遗传和人口管理团队和由麦克白·塞弗教授领导的人口管理团队对线粒体基因组中突变的含义感兴趣,因为塞内加尔癌症的癌症缺乏遗传研究。

此功能文章是通过批准的研究团队特色而创建的。这是一个协作的生产,由特色辅助,全球分销提供支持。

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