反应性氧物种是先天免疫的核心

我们的先天免疫系统是抵御疾病的第一道防线。这种反应的核心是一种叫做NADPH氧化酶的酶复合物，它会产生一种活性氧分子来摧毁入侵的病原体。特拉维夫大学的埃德加·皮克教授，对这一领域的研究做出了巨大的贡献，加强了我们对先天免疫基础的理解。匹克教授和他的同事们的发现可能会使一些严重疾病的治疗方法得以发展。

我们天生就有抗击疾病的能力。我们的天生免疫系统，由我们父母继承的基因驱动，是我们对入侵病原体的第一道防线。与我们的适应性免疫反应不同，其中记得我们以前的遭遇，特别是病原体（包括细菌和病毒）并安装目标特异性反应，先天免疫系统是非特异性的。相反，它充当了第一和快速的感染。先天免疫系统包括物理障碍，如皮肤，化学介质，以及破坏入侵病原体的各种细胞。

对抗感染的细胞群是白细胞，也被称为“白细胞”。白细胞有不同的类型;有些是适应性免疫反应的一部分，而另一些则在先天免疫中起着关键作用。在后一类细胞中有一类叫做吞噬细胞。吞噬细胞通过吞噬细菌和有害的外来颗粒来保护身体，这个过程被称为吞噬作用。一旦进入吞噬细胞，病原体就会被一系列复杂的生化反应所破坏。

为了破坏他们吞没的病原体，吞噬细胞产生称为反应性氧（ROS）的分子。这些是一组高反应性的含氧分子，其中大部分是源自称为超氧化物的简单分子。超氧化物是具有一个补充电子的氧的分子，一种使其非常有反应的状态。ROS的更熟悉的实例之一是过氧化氢，通常衍生自超氧化物。在吞噬细胞中，ROS负责破坏病原体：先天免疫核心的过程。

有时，孩子天生就有一种罕见的遗传性疾病，使他们无法产生ROS。这种情况被称为慢性肉芽肿病(CGD)，患者极易受到危及生命的感染。CGD患者通常经历反复严重的细菌或真菌感染。了解白细胞如何产生ROS对于发展治疗CGD患者至关重要。一些疾病是由ROS的过量产生引起的，对NADPH氧化酶的研究导致了能够对抗ROS造成的损害的药物的设计。

创建“无细胞系统”
埃德加·皮克教授毕生致力于对先天免疫的深入了解。具体来说，皮克教授研究了白细胞产生ROS以摧毁病原体的复杂途径。虽然ROS是免疫反应的重要组成部分，但它们也是一种危险的工具;如果不小心调控，活性氧会损害人体自身的组织。利用活性氧对抗病原体，同时防止对身体细胞的伤害，是一种微妙的平衡行为。

在吞噬细胞中，RO的生产由一种叫做NADPH氧化酶的酶络合物驱动。这种酶从其通过使用称为NADPH的分子来从氧产生超氧化物的能力，作为电子给体。然后将超氧化物转化为过氧化氢，这有效地破坏了通过吞噬作用吞噬的病原体，有时借助酶，髓过氧化物酶。

在生物研究的许多领域，调查人员使用在体外技术 - 即，实验是在活细胞或生物之外进行的（与在活的有机体内包括使用活细胞或有机体的研究)。在体外工作有很多好处;例如，条件往往可以更容易地控制，实验以更高的精度和速度进行。

在20世纪80年代初，教授选择与实验室同事一起开发出一种“无细胞系统”，用于研究NADPH氧化酶的活性¹．The foundation of this system was NADPH oxidase taken from unstimulated phagocytes (i.e. those that were not actively engaged in phagocytosis), and, at a later stage, by assembling the system from a collection of proteins (known as “recombinant” because they were generated by molecular biology methods) into the functioning enzyme. Superoxide production could be induced fully在体外通过简单的化学激活剂，如花生四烯酸(一种存在于吞噬细胞中的脂肪酸)。

在吞噬细胞中，ROS在破坏病原体中发挥至高无上的作用：在先天免疫的核心处的过程。

无细胞系统允许教授与其他研究人员一起挑选并详细描述NADPH氧化酶酶的不同部分。至关重要的是，调查人员发现NADPH氧化酶由两个关键部分组成：蛋白质（称为细胞色素B558），其催化过超氧化物的形成，以及讲蛋白质如何做的蛋白质和何时进行蛋白质。这些知识提供了更好地了解CGD的关键，并且是对疾病进行治疗的重要一步。

揭示了一种重要酶的结构
挑选教授是第一个发现酶的第二个“教练”部分实际上由不同的部件组成，称为细胞溶质组分。在鉴定和表征NADPH氧化酶的各种细胞溶质组分时，教授选择的工作有助于揭示某种形式的CGD的原因。实际上，一些CGD患者具有NADPH氧化酶，具有正常细胞色素部分;然而，它们在其中一种细胞溶质组分中具有缺陷。

在一个重要的发现中，皮克教授发现一个关键的胞质成分是一种叫做Rac的蛋白质²．RAC在激活NADPH氧化酶方面发挥着重要作用。RAC通过使细胞色素和酶的细胞骨零件中的一种称为P67PHO，在一起来实现这一点;^3.一旦组装，酶可以催化超氧化物的产生。

在这一发现之后，教授选择的研究发展为两个单独的股线。在其中的第一个，教授选择和同事制定了一种称为“肽行走”的新方法。^4.肽是蛋白质的组成部分。当应用于这项研究时，肽行走涉及到将NADPH氧化酶蛋白分解成它们的组成肽。这使得研究人员能够定义“活性位点”(以特定肽为代表)在每个成分和整个酶的功能中的作用。

与CGD相反，还有其他疾病产生过多ROS。通过肽行走，匹克教授和他的同事们能够识别出肽，这些肽可以作为设计药物的潜在候选者，阻止酶的活性。通过多肽阻断酶的一个组分上的“活性位点”来“关闭”酶，将是限制细胞损伤ROS产生的一种有效方法。

无细胞系统允许教授挑选并详细描述NADPH氧化酶酶复合物的不同组分。

在第二次研究股线中，教授挑选有助于建立一种称为NOx2（细胞色素的一部分）的蛋白质，是NADPH氧化酶的唯一部分，其在产生超氧化物中进行酶的催化作用^5.．这被证明是通过去除酶的胞质组分，并用某些脂类(脂肪)，即磷脂代替它们，这些脂类被发现能够像在胞质组分的帮助下一样有效地使Nox2产生超氧化物。

建筑trimeras
这项研究允许教授选择和他的同事详细了解NADPH氧化酶的结构和功能。作为下一步，研究人员决定通过粘附在酶的不同组分中粘合在一起的部件来产生嵌合分子（嵌合体）。事实上，该团队创造了他们所谓的“修剪”，这意味着由三个部分组成的嵌合体，每种部分由酶的不同细胞溶质组分取出^6.．修剪的每个部分被选择包含一个或多个“有源站点”，其在用作三方组的构建块中的组件中存在。

三聚体被证明能够发挥原始细胞质组分的作用在体外，无需这些组件即可。通过这些能力，Timeras已经成为筛选潜在药物治疗的有价值的工具，用于过度生产ROS。

最近，教授挑选专注于细胞溶质组分P67Phox和NOX2之间的相互作用^7、8．收集到的证据表明，在分子水平上，当需要生成ROS时，p67phox从“静止”状态变为“激活”状态。反过来，p67phox使Nox2改变形状，使酶开始催化超氧化物的产生。更多地了解这两种结构之间的关系将有助于阐明ROS是如何产生的，以及为什么在某些疾病中会产生过多的这些破坏性分子。

在先天免疫的核心
几十年来，教授的工作在我们先天免疫的核心的复杂途径上闪耀着更亮的光芒。除了拓宽对氧化菌酶和罗斯在解决病原体的作用的理解中，由教授选择和他的同事开展的研究为严重疾病的治疗产生了奠定了基础，包括ROS的CGD和疾病生产。他的作品是基础研究和临床医学相互相互依赖的一个完美的例子（这些日子被称为“翻译研究”）。就像一个例子一样，非常基本的“无细胞系统”的设计导致了细胞溶质组分的发现和这种LED，如在链反应中，以发现某些类型的CGD的遗传原因 - 即，三个关键的细胞溶质组分的遗传突变。他最近对P67phox-nox2相互作用的工作也导致了由于NOx2中单个氨基酸的突变而阐明了CGD的原因。在将来，这里描述的研究将继续激发新的途径，以调查我们对抗疾病的能力背后的复杂和精致的系统，我们希望展示慷慨支持基础研究的智慧。