大鼠自闭症谱系障碍和社会等级

自闭症谱系障碍影响患者的社会互动和行为。丙戊酸钠是一种药物，它可能导致儿童自闭症的孕妇与它治疗。在老鼠身上也有类似的效果。Gedeon Richter Plc的György Lévay教授使用大鼠模型。该研究的第一作者Péter Pelsőczi和他的同事们研究了一组类似自闭症的老鼠与另一组在自动家庭笼子系统中的对照组的行为。当面对竞争情境时，健康的老鼠会形成一个社会等级制度，在这个制度下，占统治地位的个体会保护有限的资源。丙戊酸钠治疗的老鼠没有表现出这种等级或保护行为。

自闭症谱系障碍(ASD)是一种影响神经系统发育的疾病，会导致重复行为、社会互动受损和沟通技能下降。可能的原因可能是遗传或环境。由于自闭症患者的沟通和社会认知能力受损，这是一个重要的研究领域。然而，行为是一个很难衡量的特征，因为它是如此多的因素。

以前用于啮齿动物的各种行为测定以测量自闭症的行为。这些测试涉及从其家庭笼中取出大鼠，这可能导致人类过度处理和暴露于新环境的压力水平增加。这可能对大鼠的任何自然行为产生影响，因此可能会影响结果。通过使用自动家庭笼子可以解决这个问题，正如GyörgyLévay教授领导的研究中所示。人类干扰最小，大鼠保存在熟悉的环境中，允许他们的社会结构保持完整。

以前，许多方法都集中在一次测量单个动物的行为特征。像人类一样的大鼠是一种高度社交物种，因此在本研究中努力专注于对单个大鼠的组动态，因为社会行为和结构受到ASD的影响。在整个自然昼夜自然昼夜自然环境中观察大鼠并监测社会环境中的未受干扰的行为模式是优先事项，并且随着使用自动家庭笼子可能是可能的。通过这种方式，收集了令人难以置信的详细信息。

丙戊酸或丙戊酸（VPA），是一种抗惊厥药用药，其产前暴露对产前发育效应（怀孕期间给出时，它大大提高了儿童ASD的风险）。它还导致自闭症样力（如减少社交互动，增加的交易，重复性行为和焦虑）暴露于它的怀孕大鼠的后代。因此，用VPA治疗妊娠大鼠并评估其后代的行为产生了一个有价值的ASD模型。

像人类一样的大鼠是一种高度社会的物种，因此在这项研究中努力专注于集体动态和
形成层次结构。

方法
一组怀孕的大鼠注射了VPA，而另一组注射了安慰剂(以制造后代作为对照组)。在完全妊娠、分娩和断奶后，雄性后代被植入微芯片，两组大小相同的老鼠被放置在独立的自动家庭笼子中，一组装有VPA大鼠，另一组装有正常大鼠。笼子的布置方式是这样的，水只能在四个角落，一次只能有一只老鼠访问。角落可以记录老鼠的微芯片来识别个体。这项研究持续了41天。测量每个角落的访问次数和时间，鼻子戳，和舔。研究结束后，采集血液和组织样本进行分析。

笼子里的大鼠时间分为阶段。在第一阶段，允许大鼠驯化到新环境，因此它们在角落之间自由徘徊，无限地进入水。阶段两三涉及训练大鼠使用特定水瓶，第四阶段有一个竞争元素，涉及每天限制水到两个窗户，每个持续两个小时。

统计分析
收集并分析了大量的数据，包括探察次数、饮酒量、戳鼻次数和护鼻次数。本研究的数据设置和管理是独特的，因为收集的数据量。许多统计方法以前没有在这一领域应用过，数据分析采用了专门为本实验室定制的算法。统计分析在计算收集的数据的显著性以及结果的有效性方面很重要。

自闭症行为
在主要的行为研究之前，VPA大鼠被证实表现出类似自闭症的行为。与对照组相比，它们的养育动作减少了，与母亲分开时，它们发出的声音也减少了。Von Frey试验通过在爪上施加小尼龙棒刺激来评估敏感性，从而测量爪退阈值，与对照组相比，VPA大鼠的爪退阈值降低。

勘探
通过对不包括鼻子戳或饮酒的角落评估探索性行为。对照大鼠表现出高位的探索性访问，特别是在适应期阶段。自闭症大鼠在比较的第一天显示了较少的探索性访问。假设这可能是由于新闻恐惧症（对新事物的恐惧）和焦虑。

昼夜节奏
昼夜节律是在日常循环中发生的身体，心理和行为变化，通常是为了响应光明和黑暗。昼夜活动估计，基于每天的活动水平。与对照组相比，昼夜节律在VPA大鼠中转移了两个小时。ASD与人类的睡眠问题相关联。

缺乏适应和昼夜骚乱是ASD中的主要特色，对此产生负面影响
每天受到影响的人。

饮酒行为
在适应过程中，研究人员发现了饮酒行为上的差异，健康的大鼠饮酒次数更多，但每次饮酒次数更少，而自闭症大鼠饮酒次数更少，但每次饮酒时间几乎是前者的三倍。在血液结果中没有发现明显的潜在原因，因此我们假设这是由于精神源性多饮(PPD)，这是精神分裂症等精神疾病患者常见的临床症状。其特征是饮酒和小便增多。这是首个在ASD模型中证实PPD的研究。

等级制度
研究人员计算了老鼠重新进入的次数(老鼠已经有了水，但正在返回水源)，以评估它们的保护行为。当水是免费的时，健康的老鼠分享。然而，当受到限制时，健康的大鼠表现出一种社会等级制度，即占统治地位的大鼠有大量的重新进入水源。这些老鼠独占着水，保护着水不受群体中下属的侵犯。与自闭症类似的VPA老鼠被证明不考虑供水，共享水，形成一个更弱的等级或不保护水从其他老鼠。

图1(下面)演示了这些发现。A部分从左至右分别为优势鼠、中位鼠和从属鼠，以及对水源的巡视次数。根据等级的不同，健康的大鼠有广泛的拜访次数，而自闭症的大鼠有较低的拜访次数，而且优势和从属大鼠之间的差异较小。B显示了在水是自由可用时和在水是受限制时的守卫访问的数量。当水不受限制时，健康的老鼠分享水，但当水受到限制时，它们会守卫。然而，患有自闭症的老鼠，不管是否有水，都要分享水。

结论
随着资源变得更加稀少，在本研究中通过限制水进行了建模，群体的成员被迫互相竞争。当这种情况发生在自然中时，组的弱者或下属成员将留下小组或不生存。因此，这促进了最适合的生存，该小组最强的成员生存繁殖。限制水，必不可少的资源，允许观察到自闭症类的大鼠的改变的社会动态。他们没有对有限的资源进行适应，并继续自由分享水。这种缺乏适应性可能是由于行为刚性（这是一种自闭症）。ASD与社会情境中的尴尬和无法识别社会等级，但其与社会统治的关系已经很少研究过。受亚澳大利亚署影响的人可能会慢于社会互动的主导地位，而ASD的儿童被认为能够越来越能在同学中承认更高的级别，导致欺凌的普遍性增加。因此，在自闭症之类的大鼠中，中断的层次结构可以与临床情景有关。

在本研究中，在自动家庭笼子中观察VPA大鼠的行为，可以发现PPD、探索减少和昼夜节律改变等特征。这项研究最重要的发现是，类似自闭症的老鼠在面对竞争环境时表现出的不适应行为。缺乏适应是ASD的一个主要特征，它每天都对受影响的个体产生负面影响。本研究结果支持了VPA模型在大鼠体内的翻译价值，可用于ASD药物的研发。