氟西汀(百忧解)在儿童中的使用:致力于定制方法

加州大学戴维斯分校环境毒理学系的Mari Golub博士最近完成了一项为期五年的研究项目，研究氟西汀(百忧解)对大脑发育的行为影响。她的研究成果迄今已在八篇学术论文中发表，补充了有关氟西汀在儿童中使用安全性的信息，并首次表明，个人的基因构成可以影响他们对该药物的反应性。

在美国，氟西汀治疗重度抑郁障碍(MDD)和强迫症(OCD)已经超过14年了，最近它的使用已经扩展到其他行为障碍，包括注意缺陷多动障碍(ADHD)、焦虑和自闭症。该药物自1987年以来一直用于成人，在经过19周的儿童临床试验后，于2003年被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于儿童。除了这项试验的结果，以及后来在大鼠身上进行的毒理学研究的结果之外，评估氟西汀在儿童身上使用的安全性的实验是有限的。Golub博士以幼年恒河猴为模型，研究氟西汀对大脑发育的潜在不良影响。

猴子在青春期开始前，每天服用一剂量的氟西汀，为期两年。之所以选择使用剂量，是因为它在猴子的血清中产生的氟西汀及其代谢物的水平与成功接受每日推荐剂量20毫克治疗的儿童的血清中发现的水平相当。在给猴子注射一到两年的剂量后，研究人员对猴子的生长、冲动、活动、睡眠、社会互动、注意力和情绪反应进行了评估。

更令人吃惊和全新的是，观察到猴子对氟西汀的行为反应受到了基因变异的影响

反应:行为学和生物学
结果显示，与接受车辆治疗的对照组(接受没有有效成分的假制剂的对照组)相比，接受氟西汀治疗的猴子持续注意力较差，更冲动，睡眠更中断，表现出更多的社会互动。这些结果证实了之前描述的氟西汀对成人和儿童的一些影响。更令人吃惊和全新的是，观察到猴子对氟西汀的行为反应受到了基因变异的影响，并鉴定了几种对氟西汀反应的代谢生物标志物。

药物相互作用
氟西汀属于选择性血清素吸收抑制剂(SSRIs)一类药物。SSRIs被认为是通过阻断神经递质5 -羟色胺进入突触前细胞的再吸收而起作用的，从而增加可与突触后受体结合的细胞外5 -羟色胺的水平。调节细胞外血清素的水平有助于神经元传递信息，从而使情绪更加稳定。

在正常情况下，血清素水平是内在调节的。单胺氧化酶A (Monoamine oxidase A, MAOA)是一种能催化胺类物质(如血清素)降解的蛋白质。个体产生的MAOA的数量取决于他们的基因组成。

在Golub博士的研究中，研究人员对猴子的基因构成进行了特征分析，以确定每只猴子是否拥有产生较高或较低MAOA水平的基因版本。利用这些信息，Golub博士第一次证明了个体间的基因变异可以影响它们对氟西汀的反应。这在情绪反应方面是最重要的。使用氟西汀治疗的猴子产生的MAOA水平较低，与使用车辆治疗的猴子相比，它们的情绪反应更少。基因也会影响其他方面的行为。例如，在高MAOA基因版本的猴子中，社交邀请和开始都更强，而在低MAOA基因版本的猴子中，梳理毛发的能力也增强了。

与行为相关的生物标志物
氟西汀治疗的结果对患者来说是不确定的。在最近的一项临床试验中，大约57%的抑郁症或强迫症儿童对氟西汀有反应(相比之下，使用安慰剂治疗的儿童只有33%)。延长剂量通常是确定治疗是否有效的唯一方法。显然，如果临床医生在推荐氟西汀作为治疗方案之前能够预测患者对氟西汀的反应，这将是更加有利的，而Golub博士的研究结果可能是朝着这种精准医疗的发展迈出的第一步。

这些生物标记与冲动相关——氟西汀治疗一年后影响行为测试

精准医学寻求使用生物标记物来优化氟西汀等药物在个体患者中的使用。考虑到这一点，Golub博士在氟西汀治疗一年后，在猴子的血清、脑脊液和成纤维细胞(皮肤细胞)中寻找代谢物。为了了解氟西汀反应的这些生物标记物是否预测行为影响，这些生物标记物与冲动相关——一项在治疗一年后受氟西汀影响的行为测试。受试者的MAOA基因型也包括在分析中，以确定个体反应。

在研究过程中确定了几种受氟西汀治疗影响的代谢途径，包括一些也受MAOA基因型影响并与冲动性测量相关的代谢途径。在这一领域的持续研究可能会产生潜在有用的生物标记物来预测年轻患者对氟西汀的反应。

这项为期五年的研究完成后，进一步加深了我们对氟西汀治疗对青少年大脑发育的影响的理解，帮助维持这种疗法的安全有效使用，并提供了未来可能对有情绪和行为障碍的儿童可用的治疗选择的一瞥。