抑制肿瘤干细胞在恶性肿瘤环境中的生存

如果一个小的无毒分子可用于治疗癌症，它不会很好吗？通过调查使用癌细胞自己的生理学作为反对IT的武器，在不列颠哥伦比亚省大学的Shoukat Dedhar博士正在开发一种新的治疗方法，可以帮助预防肿瘤生长和转移。

在英国，每两分钟就有一个人被告知患有癌症，每两个人中就有一个人可能在生命中的某个时刻被诊断出癌症。该疾病是世界第二大死亡原因，2015年全球有近900万人死于该疾病。

目前的处理方法涉及通过手术或通过辐射或有毒化学物质去除癌细胞。然而，癌细胞是棘手的，并且非常困难地消除它们中的每一个。如果癌症已经转移（从原始肿瘤传播到身体的另一部分），手术可以很少去除每个细胞，并且通常杀死癌细胞的治疗通常对正常细胞毒性。如果甚至少数癌细胞仍然存在，它们会导致疾病的重新恢复。想想它就像一个蚂蚁的巢 - 你可以摆脱几乎所有的人，但只留下两三个可能足以让巢重新出现在线。

DEDHAR博士和他的团队正在调查一种新型的治疗，这利用了癌细胞的独特生理学。它旨在抑制它们的生长和转移的能力，而不会损害健康的身体细胞。到目前为止的结果已经证明非常令人鼓舞。

一个敌对的环境
要了解新的治疗方式，我们必须先了解肿瘤的内部工作。肿瘤由数百万个细胞组成，并且随着每一个的增长，滋养快速分裂的癌细胞所需的血液供应变得不足，导致肿瘤的区域变得缺氧（氧气低）。与正常的身体细胞一样，癌细胞不能在没有氧气的情况下存活，因此克服这一点，它们稳定了一种称为HIF-1α（缺氧诱导因子1α）的非常重要的蛋白质。该蛋白质介导对癌细胞适应缺氧环境的许多基因的激活。

通过HIF-1α，肿瘤缺氧区域的癌细胞开始产生蛋白质，触发附近血管中数百个毛细血管的生长。这些新的毛细血管为肿瘤提供额外的氧气和营养，同时也清除废物，如二氧化碳。然而，毛细血管通常是渗漏和变形的，所以——尽管它们允许肿瘤生长得更大更快——肿瘤内部的低氧微环境仍然存在。

抑制CAIX导致肿瘤内肿瘤干细胞的显著耗竭

为了复制问题，缺氧癌细胞改变它们产生能量和细胞构建块，例如蛋白质和脂肪，以继续在没有氧气的情况下的生长。这种改变的代谢产生酸性废物，其在细胞内部和外部构成。如果癌细胞不能适应敌对，酸性微环境存在于肿瘤的缺氧部分，它们将很快死。

适应或死亡
作为适应性反应的一部分，癌细胞开始产生一种称为碳酸酐酶IX (CAIX)的细胞膜结合蛋白。CAIX将细胞外的二氧化碳转化为碳酸氢盐和质子。然后碳酸氢盐被运送到细胞内以降低细胞内的酸度，为这些细胞提供生存的好处。质子留在外面，促进微环境的酸化。创造这种酸性环境会导致癌症干细胞更快地分裂，增强它们侵入健康组织和全身转移的能力。

一个有吸引力的目标
由于癌细胞绝对依赖CAIX以减少酸化并因此促进其存活，因此这一要求成为其“Achilles脚后跟”，从而使CAIX成为癌症治疗的有希望的靶标。由于几种原因，Caix是抗癌疗法的有吸引力的目标。首先，它仅由癌细胞产生，因此可以抑制对正常细胞没有有害影响。其次，这对于癌症干细胞的存活至关重要，以及它们侵入健康组织的能力至关重要。第三，它在细胞膜外表面上的位置使其成为药物的相对容易的靶标。

CAIX是由转移的癌细胞大量产生的，Dedhar博士已经证明，如果CAIX表达减少，癌症干细胞就不能正常工作，从而阻止转移。他的研究和其他类似的研究提供了原理数据证明，CAIX抑制可以在治疗癌症方面提供治疗效益。

通过瞄准CAIX，我们可以克服对化疗和放射疗法的抗性，肿瘤复发
和转移

Dedhar博士认为，通过瞄准CAIX，我们可能能够克服化疗和放射治疗，肿瘤复发和转移的抵抗力。他和他的团队已经开发了CAIX的目标小分子抑制剂，并表明该抑制剂降低了人类癌症模型中的肿瘤生长和转移。在实验室中抑制CAIX在人乳腺癌细胞中，防止乳腺癌干细胞分裂并补充缺氧中的细胞群。该团队还在乳腺癌的小鼠模型中测试了CAIX抑制剂，CAIX抑制导致肿瘤癌干细胞显着耗尽。还发现使用患有紫杉醇（化疗药物）的抑制剂（化疗药物）的组合治疗，以增强肿瘤生长延迟，并与单独用紫杉醇治疗相比，增强肿瘤生长延迟并完全根除癌细胞转移到肺部。

该团队最近完成了一项CAIX抑制剂的1期安全性临床试验，结果显示它是安全的，患者耐受良好。他们现在正在进行临床试验，CAIX抑制剂可以与标准化疗方案相结合，Dedhar博士预计对肿瘤生长有显著的叠加效应，特别是在复发和转移方面。通过他的团队不知疲倦的工作，癌症的诊断可能不会像以前那样被判死刑。