amp活化激酶作为前列腺癌的治疗靶点

近年来，前列腺癌的药物治疗取得了显著进展。然而，尽管最新的疗法最初在缩小肿瘤大小方面是有效的，但大多数患者最终会产生耐药性和恶性扩散的复发。西班牙马德里Alcala大学的Inés Díaz-Laviada教授和她的团队已经证明，长期治疗可以诱导癌细胞向干细胞样细胞转变。这些癌症干细胞有非常高的繁殖率，是导致癌症耐药性的原因。针对癌症干细胞形成背后的机制是一个有希望的策略，以恢复药物疗效的癌症治疗。

前列腺癌是全球男性死亡的主要原因之一。在不太严重的阶段，可以通过手术和放疗来治疗。治疗无效的患者可以接受雄激素剥夺疗法，其目的是抑制睾丸激素，这是癌细胞生长的关键因素。尽管这种疗法最初是有效的，但大多数患者最终对它产生了耐药性，发展成为一种侵略性的癌症。

耐药性的机制尚不清楚，但最近的理论表明，延长的治疗暴露可以诱导癌细胞转化到癌症干细胞中。癌症干细胞是癌组织内细胞的亚群，具有癌细胞和干细胞的特征。如用其他类型的干细胞所观察到的，癌症干细胞是未分化的。这意味着它们失去了属于成熟，专用细胞的典型特征。通过丢失其独特的结构，它们还在其特定组织内失去了功能和适应。这些干燥的细胞还具有高可塑性和自我更新的能力，产生具有高水平的生殖率的更多干细胞。癌症干细胞也负责“播种”中的继发性肿瘤可能与疾病的原产地无关的位置。这导致转移，迅速生长和恶性组织在身体的其他部位。一旦癌症蔓延到重要的器官，如大脑，几乎不可能阻止疾病。

Díaz-Laviada教授和她的合作者已经证明，当肿瘤细胞在含有雄激素抑制剂的培养基中孵育90天时，它们转化为癌症干细胞。他们发现，癌症干细胞获得了一种机制，使它们能够逃避抗癌治疗的破坏性作用。例如，癌症干细胞能够表达一种蛋白质，这种蛋白质跨越细胞膜，并充当一种转运体，迫使药物离开细胞，中和药物的作用。这些细胞还可以利用酶将药物转化为无效分子。酶是一种生物单位，可以将复杂分子转化为具有更简单化学结构的产品。通过靶向使正常细胞转化为干细胞样细胞的机制，研究小组希望能影响癌细胞逃脱命运的能力。一旦药物敏感性恢复，癌细胞就可以再次被杀死，肿瘤的生长和扩散就可以停止。

新陈代谢和癌症之间的联系
为了设计新的治疗策略，该团队必须更好地理解引发细胞转化的分子途径，从而获得癌症耐药性。

肿瘤阻断营养流动以满足恶性细胞的代谢需求是癌症的特征之一。Díaz-Laviada教授和她的团队专注于研究癌症中代谢活动的改变，这样他们就可以识别影响代谢反应和受肿瘤影响的组织正常功能的“绊脚石”。他们发现，在涉及肝癌细胞的研究中，参与细胞生长和代谢的一种酶AMP-activated kinase (AMPK)能够逆转癌症干细胞的一些特征，提供了癌症和代谢之间的直接联系。

Díaz-Laviada教授和她的合作者还证明，高脂堆积会导致肝癌细胞转化为癌症干细胞。有趣的是，较高的脂质含量与AMPK活性降低相关。在2019年发表的一项研究中，该团队优雅地证明了细胞的干性伴随着AMPK抑制，它可以通过使用AMPK的药理学激活剂药物来治疗这些细胞来逆转。这些发现使研究小组提出，增加癌细胞中AMPK的表达也可能被证明是逆转前列腺癌耐药的一种有前途的治疗策略。

辣椒素是一种存在于辣椒和红辣椒中的化合物，在几种细胞中显示出抗肿瘤活性。

一种具有抗肿瘤特性的天然化合物
AMPK可以被多种化合物激活，包括二甲双胍，一种传统上用于治疗2型糖尿病的药物。在寻找高效、低毒的抗肿瘤化合物的过程中，该团队将注意力转向了有前景的保健品研究领域，即从饮食中获得的、有可能治疗和预防疾病的化合物。辣椒素是一种化合物，对大多数哺乳动物来说都是刺激物。它存在于辣椒和红辣椒以及其他香料中，通常被描述为有一种辛辣的味道，因为它会使接触到它的组织产生灼烧感。辣椒素常被用作止痛剂，一种用于缓解疼痛的化合物。一些研究强调，辣椒素在几种细胞类型中显示出抗肿瘤活性，也有助于提高抗癌药物对恶性细胞的疗效。此外，从饮食中摄入辣椒素与较低的肥胖患病率有关。由于癌细胞代谢受损，AMPK水平较低，Díaz-Laviada教授和她的同事决定探索辣椒素直接调节AMPK活性的可能性。

在用辣椒素处理前列腺癌细胞培养物后，研究小组发现，这种天然化合物在药理学上激活了前列腺癌干细胞中的AMPK。此外，治疗导致干细胞标记物(通常嵌入在癌症干细胞结构中的蛋白质)表达显著减少。

AMPK表达可恢复药物敏感性
该研究的另一个重要发现是，随着血管内皮生长因子（VEGF）的表达的减少，AMPK的过表达与刺激预先存在的血管生长的蛋白质。这种增长，称为血管生成，提供血液和营养的恶性肿瘤。VEGF和靶向的抑制是抗癌疗法发展的重要步骤。

最后，Díaz-Laviada教授的小组评估了过表达AMPK对恢复前列腺癌干细胞对治疗的敏感性的有效性。他们首先在耐药细胞中刺激AMPK的表达，然后用抗肿瘤化合物多西他赛治疗它们。他们发现，多西紫杉醇降低了ampk转染细胞的细胞活力，而对干细胞样细胞池没有影响。这一重要结果证实了AMPK能够恢复前列腺癌细胞对化疗的敏感性。失去干细胞的细胞对治疗有反应，这表明AMPK是前列腺癌的一个新的治疗靶点。

结论与未来展望
靶向AMPK和肿瘤干细胞的脂质代谢是逆转前列腺癌干细胞性和肿瘤耐药的一种有前途的策略。Díaz-Laviada教授和她的同事们发现了代谢调节因子AMPK的减少和前列腺细胞向癌症干细胞的重编程之间的重要联系。这些代谢受损的干细胞形成了一种机制，使它们能够更有效地繁殖和扩散，促进血管生成并产生癌症耐药性。该团队建立了一个非常可靠的模型，将促进ampk激活化合物的开发，作为前列腺癌患者的有前途的治疗药物。该项目未来的步骤包括设计和执行实验，以证明辣椒素和其他AMPK激活剂也是有效的在活的有机体内并优化药物输送的最佳方式，以便有效地针对受影响的组织。