pK一种从头计算的预测
酸度是许多化学活性化合物最重要的性质之一。如果一种化合物有转移一个或多个氢离子(H+或质子)转化为受体。在生物体内的生化过程中，受体种类通常是水分子。将酸性分子溶解在水中会增加溶液中的质子浓度。反之亦然，碱性分子从水中接受质子，从而还原氢+浓度。
弱酸和弱碱:pK一种
生物分子、代谢物和药物的化学活性与它们交换质子的能力密切相关。许多分子的生物学功能依赖于它们仔细调节质子与其他化学物质交换的能力。弱酸在水中解离的能力(即提供质子)是通过它的pK来测量的一种，这是溶液中一半分子的pH离子（它们的质子已经解离），而分子的其余部分仍然是工会（未加强的）。
PK.一种可以通过实验来测量，也可以通过理论模型来预测。知道一种药的pK一种有助于预测其活动，分布，新陈代谢，排泄和毒性（呼气）简介，而无需在实验室中综合。原则，在Silico.预测方法可以急剧加速大量潜在的新药筛选。Paul Popelier，Beth Caine及其合作者已经开发出一种简单而有效的PK方法一种它利用有关分子一个质子态的三维结构的信息来模拟其作为弱酸或弱碱的行为。
分子结构和酸度
具有相似化学结构的化合物的相对酸度由存在于分子（取代基）内的其他原子的电子性质来确定。例如，当弱酸释放质子时，留下负电荷，并且据说是电离的。在整个分子中重新分布并稳定该电荷和稳定的程度决定了化合物朝向电离的相对倾向。Popelier组表明，对于一系列具有相似结构和量子化学性质（电子同源物）的一系列分子，特定的粘合距离与PKA值强烈相关。因此，在使用实验数据的一系列Congeners校准模型之后，计算PK所需的唯一信息一种新化合物的值是稳定分子几何形状的距离。至关重要的是，该标准同样适用于现有分子，并且新的（从不合成）物种，提供足够的结构相似性。
AB Initio Bond Lengths PK一种预测
稳定的，因此通常观察到的分子几何形状可以确定使用量子化学计算和一个称为几何优化的程序。密度泛函理论(DFT)是进行几何优化(以及一般的电子结构计算)最有力和最常用的方法之一。
知道一种药的pK一种可以预测其活性，分布，新陈代谢，排泄和毒性。
Popelier教授和他的合作者系统地研究了DFT在PK的计算中的应用一种完全基于结构描述符(平衡键长)的若干类分子。该团队开发了一个健壮的工作流，使用回归建模提供了pKas的准确估计。他们的方法被称为从头计算键长pk一种(AIBL-pK一种)已经被证明是非常可靠的:它不仅可以用来预测pK一种它还可以用于修正和确实更正pK的实验估计一种当它们受到测量误差或不准确的影响时。
PK.的相关性一种和债券的长度
AIBL-PK一种该方法已成功地应用于几类有机分子，其中一些分子构成了更复杂和生物学上重要的化合物的构建块。例如，在一项对171个酚基分子(含酸性羟基官能团与共轭苯环相连的化合物)的研究中，AIBL-pK一种已经被证明可以预测pK一种，精度小于0.5对数单位。详细统计分析分子结构与pK之间的潜在相关性一种还表明了分子中单个化学键长度（使用DFT计算）和分子的酸度之间存在非常强烈的相关性。这是一个引人注目的达到达到的结果，这表明PK一种可以使用单个分子反应性指数（粘合长度）估计值以非常好的精度。此外，这项研究表明，PK中最好的准确性一种通过将一组模拟分子分成高相关亚群（HCS），可以实现预测，其将具有相似结构特征的分子组合在一起，特别是在释放质子的官能团的近距离内。
该团队制定了一个强大的框架，提供了对PK的准确估计一种．
PK的一般方法一种计算
AIBL已经成功的其他情况包括：苯甲酸和苯胺，羧酸，脒基和胍基化合物，初级和仲磺酰胺和各种碳酸。在所有情况下，这些研究表明存在统计上显着的键长/ PK一种相关性，以及化学类似物组内HCSS的外观。在PK的其他方法的情况下，AIBL-PKA方法也非常成功一种预测已被证明是不可靠或难以应用的，包括含有一个以上酸性官能团的分子和表现出互变现象的体系，即同一分子存在两种快速相互转换的化学结构。在几种有机和生物化合物中可以观察到互变异构体，包括氨基酸(蛋白质的基本成分)和核酸(DNA的构建块)。
AIBL-PK的新应用一种方法
经验预测者需要实验数据来训练他们的模型。对于化学空间的区域，训练集中没有很好地表示，这些方法的准确性迅速下降。最近与拉萨有限公司合作进行的一项研究表明，AIBL方法可以为这个问题提供解决方案。使用AIBL-pK一种建立了不同类型的碳酸模型(拉萨基于经验的模型在化学空间中表现最差的区域)，Popelier教授和他的同事构建了假设的化合物并预测了它们的pK一种价值观。这些假想的化合物已被故障地构建以增加培训集的碳酸中发现的原子类型的多样性。令人兴奋的是，它们的结果表明，向训练集添加了这样的物种，都增强了拉萨预测工具的准确性，并使其更广泛地适用。Popelier教授及其合作者的工作旨在进一步扩展，并记录AIBL-PK的可靠性和准确性一种方法来处理日益复杂的系统。进一步的工作将探索该方法如何应用于单萜类化合物，从而帮助合理设计新的单萜类合成酶。
个人反应
你的工作中最引人注目的发现之一是，一种复杂的化学现象，即弱酸在水中的解离，可以用一个简单的标准来理性化，该标准基于一个质子态上容易计算的结构信息。AIBL-pK的前景如何一种药物发现中的方法，以及它目前的适用性或可能受益的潜在改进存在挑战吗？
AIBL的警告是它需要校准，并且每个线性模型具有限制通过实验数据的可用性的适用范畴。此外，量子化学计算比其他方法更耗时，例如拉萨的方法。它们的方法使用2D分子指纹来定义分子结构（没有量子化学输入特征）并在几秒钟内返回预测值。正如我们所提到的，AIBL潜力的一个激动人心的示例是喂养具有理论，高度准确的数据的快速实证模型。这已经证明已经显示出提高Lhasa方法的准确性，添加了少于150个假想化合物，同时仍然向用户提供非常短的时间段的答案。