物理科学

高效化学合成的量子分子模型

计算机辅助设计向我们周围的世界发出了信息,但它花了很长时间才对化学合成工业产生重大影响。西班牙巴利亚多利德大学的Martín Jaraíz教授提出了一种新的方法,利用称为密度泛函理论(DFT)的量子力学工具结合微动力学建模,更准确地预测催化剂和添加剂对反应性能的影响。与常用的建模协议相比,本文提出的基于dft的建模协议具有更高的计算效率和相同或更高的精度。

现代世界充满了计算机上设计的东西:您的汽车,您的烤面包机,您的房子和您的计算机本身。计算机辅助设计(CAD)是用于在民用和电子工程中创建,修改和优化设计的重要工具。但是制造药品,化妆品和其他合成化学品的化学工程师呢?它们是否可以利用CAD?越来越多地,这个问题的答案是“是”。

建筑设计和化学反应机制的最大区别在于,分子模型所涉及的量子力学:化学世界的砖块和灰泥是边缘略显模糊的原子,以及具有概率密度而非确定位置的电子。

Microkinetic造型
为化学物质及其相互作用建模——称为微动力学建模——是很棘手的,但实际上有很多方法。最成功的理论之一,密度泛函理论(DFT),是利用量子力学来研究电子围绕多个原子的运动。这项技术仍在发展中,DFT软件的最新进展使合成化学家能够对分子如何相互作用做出复杂的预测。这些分析比以往任何时候都更深入地了解化学过程,使化学家能够选择有效的催化剂,并预测添加剂对反应的影响。

DFT和微动力学软件联合使用的最新进展使合成化学家能够预测复杂反应体系的结果。

合成化学家对生产新分子和改进现有的生产方法很感兴趣。这些反应(图1A)通常包括多种起始原料和产物,一个成功的计算机分析反应需要考虑所有这些因素,以及溶剂、催化剂、预催化剂和副产物。在一个反应过程中,图1B,这些分子会经历各种“过渡状态”(TS),图1C,所有这些都需要解释。如果这还不够,催化剂——在反应中不会消耗的物质——会再生,形成循环,如图1D所示。考虑到所有这些因素,就形成了一个由化学物质和过渡态组成的大型网络或“反应体系”,由可逆或不可逆反应连接起来。

通常,使用DFT方法的研究人员从疑似的全反应方案开始,其可含有超过100个单独的反应。该方案中每种反应的能量学确定了对该反应步骤进行的情况有多容易。在标准协议中,大多数能量参数在DFT计算值处固定,留下有限数量的参数,该参数可以在计算的误差边界内变化,直到模拟与实验值匹配。由于计算大量DFT参数的计算负荷,该过程可以是耗时的。

加强程序
在过去的三年里,西班牙巴利亚多利德大学的Martín Jaraíz教授一直在使用另一种方法——这种方法不仅提供同样甚至更精确和可靠的结果,而且需要更少的实验输入和计算时间。不是从每一个可能的反应途径开始,而是从主要的机制开始——Jaraíz称之为“松散”和“紧密”的建模方法。从更少的信息开始可能看起来违反直觉,但因为建模的反应更少,所有的参数都可以在DFT过程中调整。一旦主要机制就位,就可以添加重要的附加反应,根据实验数据对模型进行微调。

反应系统(A)确定反应物转化为产品(B)的时间进程,其由反应系统的反应途径(d)控制的能量路径(c)控制。

建立一个由许多单独的化学反应组成的模型需要其自身的特定方法和工具。在实验室中,反应进程动力学分析(RPKA)可以用来识别主要机制的速率定律,即化学物质转化为其他化学物质的速度。在实验室之外,像自动反应路径搜索这样的理论方法可以阐明重要的路径和过渡状态。结合起来,这些可以用来建立各种反应的反应方案,最终导致分子的合成。紧密法要求首先确定能解释整个反应的最小反应数。

一旦基本反应方案被提出,DFT过程的下一步就是更深入地考虑每个反应步骤的能量学。如果一个机制中的所有反应在能量上都是合理的,那么所提出的机制就得到了“全部清除”。另一方面,包含能量上不利的反应的模型——过于复杂的反应——不太可能代表现实。同样重要的是要考虑化学物质水平的波动对可逆反应及其过渡状态的影响。

一旦初始模型中的每个反应在方案中获得了它的位置,就可以增量地向模型中添加额外的信息以进行微调。这些细节对于解释实验光谱观察是很有价值的,比如特定分子随着时间的推移缓慢积聚导致催化剂失活。

验证拟议的模型
Jaraíz教授和他的团队将这个新方案应用到一系列的案例研究中。第一个反应涉及氯化钛(Cp2TiCl),这种催化剂有时用于环氧化合物的开环反应。通常在这个反应中加入一种叫做对撞素盐酸盐(CollHCl)的温和酸,它可以防止Cp2TiCl在反应过程中失活。由此产生的反应效率很高,几乎所有的底物都转化为所需的产物,只有少量不想要的副产物。催化剂失活是决定大规模工业化学合成催化过程的一个重要因素。

遵循增量严密建模协议的模型开发示例。两组实验的实验数据(符号)和模拟(线),没有CollHCl (Exp1, Exp2)和有CollHCl (Exp3, Exp4),两个初始环氧化物浓度。在整个增量建模过程中,仅使用了Exp1的3个数据点(红色符号),以调整32屏障紧密模型。

Jaraíz和他的团队用组成催化循环的五个关键反应的反应方案(图2A)开始了DFT建模过程。最初的方案没有考虑催化剂失活和CollHCl抑制失活的关键作用,而是从一个更简单的反应体系开始DFT。只有在建立了这些反应的热力学(即计算和微调)后,Jaraíz才通过添加步骤来修改反应方案,以考虑失活(图2B)和CollHCl添加剂的影响(图2C)。

基于dft的预测反应模拟器的使用可以对化工行业产生重大的经济影响。

为了测试该程序的预测能力,模型仅在3个实验数据点上训练(图2A),数据是从没有使用CollHCl的反应中收集的。用该模型预测了有和没有colhcl的合成结果。该模型非常成功:它可以非常准确地预测这个(图2 A,B)和其他几种试剂的形状和产率。

对于另一个案例研究,即使是计算出来的DFT参数也能预测出正确的产率,与模拟的唯一区别是,它预测的反应速度比实际发生的速度快360倍。在对DFT参数进行微调后,该模拟器也能与反应的时间尺度进行匹配。

提出一个可靠的建模协议
另一个案例研究说明了“紧密”方法的效力,以及它如何能提供更可靠的结果(图3)。在这个案例研究中,Jaraíz选择了另一个研究小组最近发表的反应方案中的一个反应作为代表性例子:氟化芳基硼烷(FAB)催化1,2环氧辛烷与2丙醇的开环反应。

这个反应很有趣,因为不需要的水的存在会导致FAB的区域选择性降低,从而导致所需产品的数量减少。此前,另一个研究小组提出了一个反应方案,采用了经常使用的“松散”建模方法。为了解释水对反应的影响,该方案包含130个反应,得到149个DFT参数。考虑到参数的数量很大,只调整了9个参数,其余的按计算出的DFT值进行设置。

常用的建模方法(松动)包括许多DFT参数,但由于实验数据有限,只能微调其中一些。所提出的方法(紧缩)仅以主要的主导机制(反应)开始,调整所有DFT参数,并进行逐步添加机制以构建强大且更可靠的完整模型。

对于一个紧密的建模方法,Jaraíz选择了初始方案130的八个。这导致DFT参数的数量减少到14,所有这些都可以调整。该初始反应方案包括Fab的催化循环,以将基材转化为产物,涉及Fab的两种失活反应,以及产生侧产物的两种反应。仅使用五个实验的数据进行微调微调。到目前为止,模拟可以预测水量与高精度高反应的初始速率和区域选择性。

紧密模型和松散模型最大的差异在于水位与区域选择性的关系。松散模型预测的关系比实验中实际看到的要强得多,而紧密模型提供了更准确的值,并且没有包含松散模型中一些非常规的水介导反应。紧密模型认为这些步骤是不必要的,因此,降低了预测多种与催化相关的物种和多种催化路径的机会,这些路径的存在是有问题的,是由大量的反应导致的,而这些反应只被松散地调整和测试。

化学CAD
综上所述,Jaraíz教授提出的紧凑协议是对之前协议的高效替代,可以提供更健壮、更可靠的模型,并大幅减少计算时间。CAD可以越来越多地用于化学合成,而基于dft的动力学建模的新实现是对化学过程进行完全预测性CAD的又一步。

个人反应

行业在多大程度上使用DFT等预测技术,以及他们在哪些方面可以从这些方法的更多实施中受益?

动力学模拟已经使用了几十年,特别是在工业应用中。然而,与冗长而复杂的DFT计算不同,他们通常使用基于化学直觉和专业知识的经验模型,参数是根据专门的实验进行调整的。我们可以预期,预测计算工具(如基于dft的微动力学模拟器)的广泛使用,以及计算和实验之间协调和精心规划的相互作用,将有助于减少基于试验和错误的合成化学,更多地基于预测评估。此外,考虑到每年的工业化学处理量可能受益于这种预测模拟工具,在这个方向上的任何改进都将产生巨大的经济影响。

本文是在研究团队的批准下创建的。这是一个合作制作,由那些特色的支持,免费援助,全球分发。

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