蛋白质降解调节剂作为神经变性疾病的潜在治疗方法

神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森氏病，其特征是错误折叠和损坏的蛋白质聚集物的积累。正常情况下，受损或故障的蛋白质会被泛素蛋白酶体系统(UPS)破坏。然而，UPS本身在一些神经退行性疾病的实例中受损。西弗吉尼亚大学医学院的David Smith博士和他的团队演示了在许多最常见的神经退行性疾病中，特定类型的蛋白质聚集物的积累是如何抑制或损害蛋白酶体的。提示这些疾病中常见的蛋白酶体损伤机制。

神经变性疾病的特征是，正常结构和神经元功能的逐步损害，最终导致他们的死亡。由于神经元通常在死后通常被替换，因此对中央和周围神经系统的损害是不可逆转的，导致运动或心理运作的严重损害。全球数百万人受到神经退行性疾病的影响，并且发展神经变性的风险随着年龄的增长而增加，这意味着与世界上越来越长的人，在发展有效治疗方面的突破性比以往更加紧迫。

通常，神经退行性疾病可以通过错误折叠和损坏的蛋白质积累成大的不溶性聚集物来识别。在疾病发病机制中积累并发挥基本作用的蛋白质包括阿尔茨海默病中的β淀粉样蛋白和tau蛋白，帕金森病中的α -突触核蛋白，以及亨廷顿病中的polyQ-expanded杭丁顿蛋白。大量的研究集中在细胞如何处理这些蛋白质聚集，但问题仍然是什么机制被打破，通常确保错误折叠的蛋白质在随后的聚集形成之前被降解。

细胞具有充当“质量检查”机制的结构，确保标记破坏损坏或发生故障的蛋白质。负责蛋白质降解的主要细胞装置是蛋白酶体，是分子机械的奇妙实例。在几种神经变性疾病的情况下，蛋白酶体本身受损。尽管在蛋白酶体上进行了许多研究，但尚未确定神经退行性疾病的损伤机制。

他们的研究结果表明，可能存在蛋白酶体损伤的关键机制，这是几种神经变性疾病的常见。

西弗吉尼亚大学医学院的大卫·史密斯博士和他的团队在研究蛋白酶体功能背后的分子机制方面有多年的经验。他们最近的研究重点是了解在许多最常见的神经退行性疾病中，神经毒素蛋白聚集物的积累如何抑制或损害蛋白酶体。在此背景下，他们研究了蛋白酶体损伤存在普遍机制的假设，蛋白酶体损伤在阿尔茨海默病、亨廷顿病和帕金森病等主要神经退行性疾病中很常见。2018年，他们发表了一项研究报告，三种疾病相关蛋白(β淀粉样蛋白、α -synuclein和polyQ扩展杭丁顿蛋白)的特定小可溶性低聚体具有共同的错误折叠形态，可作为蛋白酶体功能的有效抑制剂。他们的研究结果表明，可能存在蛋白酶体损伤的关键机制，这是几种神经变性疾病的常见。

小病原低聚物逸出降解
大量证据表明，蛋白质的大综合不是本身的原因在许多病程中（它们可以引起由于其纯粹的大小而导致毒性）。以阿尔茨海默病的疾病为例，现在普遍接受β淀粉样蛋白低聚物（小，可溶性β淀粉样蛋白）以及Tau蛋白低聚物，是最有可能引发神经毒性的罪魁祸首。同样，一些研究表明，α-突触核蛋白和亨廷汀的寡聚形式的积累分别与帕金森和亨廷顿疾病的神经毒性有关。事实上，一些证据似乎表明，较大的聚集体的存在可以保护细胞免受上述低聚物的破坏作用。具有其临界功能的蛋白酶致致粘性蛋白质，通常确保消除这些蛋白质，因此它们不会导致细胞的进一步损害。然而，在神经变性期间，在蛋白质降解机制中出现了一些东西。结果，错误折叠的蛋白质的低聚物将逃避消化，在发病机制中发挥关键作用。

史密斯博士和他的合作者表明，低聚物介导的蛋白酶体的损伤不依赖于错配蛋白的序列，而是依赖于低聚物的三维结构。蛋白酶组成的酶复合物，称为蛋白酶，具有与蛋白质结合的多个活性位点，并在蛋白酶体内快速且有效地降解它们的蛋白酶体内。史密斯博士的研究表明，当β-淀粉样蛋白，α-突触核苷酸和亨廷蛋白的特定类型的低聚物与蛋白酶组合时，它们会导致其形状的变化，否定蛋白质基材的进入劣化室，从而防止其降解。

对其抑制机制的深入了解，可为国内外研究人员合理设计蛋白酶体激活分子提供思路。

蛋白酶体损伤的常见机制
由于这些特定的抑制寡聚体已被发现在许多不同的神经变性疾病中，因此史密斯博士和合作者认为，在这些疾病中存在共同的蛋白酶体抑制的常见机制。研究人员承认不同团队的其他研究已经指出，错误折叠的蛋白质的低聚物导致UPS的抑制。在其特定研究中的新颖性是蛋白质的氨基酸序列不是其抑制蛋白酶体能力的重要因素;然而，将其结构的错误折叠成特定形状对于发育有效的蛋白酶体抑制至关重要。

随着蛋白质降解降低和低聚物积聚，蛋白酶体损伤的水平增加，导致更多的蛋白质积累和形成低聚物。这导致了与大多数神经变性疾病中观察到的神经恶化的指数速率一致的反应。

蛋白酶体的药理激活-药物发现的前景
史密斯博士于2019年共同撰写了全面的审查，指出蛋白酶体抑制对于治疗几种类型的癌症是有用的。在审查的写作时，批准了三个抑制剂用于诊所用于治疗血液癌症，几种抑制剂是临床前和临床检测。鉴于对蛋白酶体的抑制可以导致神经毒性和神经变性样病理的积累，史密斯博士及其同事们认为蛋白酶体的药理学活化将构成潜在治疗神经变性疾病的良好策略。通过分子的作用可以实现激活，该分子可以诱导蛋白酶体结合位点的入射区的结构变化 - 以相反的方式，以如何抑制寡聚体，但在这种情况下使得蛋白质基质更易易于获得的位点可以拯救在这些疾病中的蛋白酶体功能。

迄今为止，未知药物直接激活蛋白酶。然而，团队希望对抑制机制的深入了解可以为全世界的研究人员提供蛋白酶体激活剂分子的合理设计的路线图。这些可以针对安全性，效力和功效进行优化，为这些破坏性神经变性疾病的药理治疗提供了有希望的途径。