癌症亚型与治疗的关系:利用乳腺癌亚型预测临床结果的新进展

杨博士在美国国家癌症研究所的研究重点是发现和验证用于乳腺癌、肺癌和其他癌症类型的靶向癌症治疗和化疗的预测和预后生物标志物。她的小组最近的工作重点是更好地了解乳腺癌亚型和相关的临床结果，在治疗后或未治疗，以努力推进精准医学和治疗乳腺癌的进展。

乳腺癌在全球女性因癌症死亡的人数中约占15%，约占所有癌症的四分之一。在美国，它是最常被诊断的癌症，也是导致癌症女性死亡的第二大原因。

乳腺癌亚型
有许多乳腺癌亚型，这取决于存在的分子改变，它们通常是癌细胞上存在的受体的特征。这些受体可以结合激素或其他蛋白质，并且可以影响选择哪种处理选择。用于激素的受体，例如雌激素和/或孕酮，称为激素受体（HR） - 阳性癌症;具有人体表皮生长受体2（HER2）表达的那些称为HER2阳性癌症;没有激素受体和HER2的那些称为三重阴性乳腺癌。HR阳性疾病构成了大多数乳腺癌，并在5-10岁以下的长期激素治疗治疗。Her2阳性癌症不太常见，并用化疗（药物）和抗HER2剂处理。三重阴性乳腺癌包含约15％的乳腺癌，只能为早期疾病进行化疗。在某些情况下也可以使用放射疗法。然而，癌症亚型，治疗和临床结果之间的连接尚未完全理解。

为什么需要这项研究?
Sherry Yang博士就职于美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)的国家临床靶标验证实验室(National Clinical Target Validation Laboratory)，她在那里研究了乳腺癌亚型与患者预后(疾病结局)之间的关系，这些患者接受过手术，但没有接受过激素治疗、化疗或放疗等其他治疗。亚型和治疗之间的联系是癌症管理的一个既定方法。然而，一些研究表明，亚型并不总是预测预后或治疗反应。从本质上讲，接受常规治疗的患者的基因表达特征不能用来预测未经治疗的患者的预后。因此，有必要调查除手术外未接受任何药物治疗和局部放疗的患者的预后，并确定亚型是否在预后中发挥作用。确实，预后因子提供了关于不进行治疗的总体临床结果的信息。

杨博士的团队在其最近的项目中就是这么做的，该项目包括了来自美国四个不同地区的1169名浸润性乳腺癌患者。HR和HER2的表达是作为肿瘤临床管理的生物标志物来确定的，以便将它们划分为不同的亚型。本研究的目的是比较根据治疗和亚型组合的总生存率，并对诊断时的年龄、癌症分期和阳性淋巴结数等混杂因素进行调整。

乳腺癌的分子亚型广泛用于预测预后和计划治疗。

研究的结果
结果显示，患者的平均年龄为60岁，hr阳性和her2阳性肿瘤患者的年龄往往大于三阴性肿瘤患者。参与者随访时间从1个月到23年，平均14.75年，杨医生和同事评估了不同治疗状态下乳腺癌亚型和预后之间的关系。当研究小组根据亚型、有无治疗观察存活率时，他们得到了一些有趣的结果。在未经治疗的患者中，无论哪种亚型的癌症，生存率都是相似的。年龄和阳性淋巴结数量(表明癌细胞扩散到身体其他部位)，而不是癌症亚型，是未接受治疗的患者预后不良的指标。相比之下，治疗患者的亚型之间存在显著差异;hr阳性/ her2阴性亚型的女性生存率最高，其次是hr阳性/ her2阳性、三阴性或her2阳性亚型(该患者群体未接受抗her2治疗)。

杨博士的研究小组的结果与之前的研究结果一致，即hr阳性患者显著受益于他莫西芬(激素)或化疗，同一组患者也受益于放疗。这些结果提供了证据，说明hr阳性或hr阳性/ her2阴性肿瘤对激素治疗、放疗或化疗反应更好。虽然更长时间的激素治疗(5年或更长)效果更好，但对于hr阳性或hr阳性/ her阴性乳腺癌患者，乳腺癌死亡风险至少持续24年。

肿瘤可能会产生抗性
尽管一些亚型的生存率有所提高，但在治疗后的10年内，其他亚型的女性生存率下降，这表明在这些患者中还有其他因素在起作用。相比之下，在整个临床随访期间，三阴性或her2阳性亚型到hr阳性亚型的未治疗患者的生存结果并不差。有趣的是，这些亚型先前报道对放疗的反应较差，患者经常出现早期复发，总体预后和生存率较差。

在此基础上，杨博士的团队参与的另一项研究项目发现，三阴性和her2阳性肿瘤中有高水平的γH2AX分子，这是DNA链受损时启动的修复机制的一部分。DNA的双链断裂会导致基因组不稳定，并增加癌症发展的风险。因此，修复这些断裂的修复机制在DNA损伤反应中起着至关重要的作用，这可能是由于辐射和某些化疗药物的损伤引起的。该研究表明，存活率下降的患者也有较高水平的γH2AX，这表明这可能是肿瘤用来修复化疗后造成的损伤的机制，从而抵抗治疗。这证明了组构性γH2AX表达与化疗治疗的长期不良临床结果相关的假设。这些信息可以用来指导治疗计划，因为与副作用相比，化疗在这种情况下可能没有什么优势。

治疗结果和乳腺癌亚型生物学之间的相互作用也可能影响其他类型的癌症。

这也暗示了未来，新的治疗方法:γH2AX可以靶向，可能导致增加肿瘤对治疗的敏感性。事实上，已经证明，与最小的降低相比，γH2AX水平的更大降低导致对化疗的更好的反应，在三阴性患者。

未来的发展方向
乳腺癌的分子亚型广泛用于预测预后和计划治疗。然而，亚型的价值以前没有评估在未经治疗的患者。

似乎化疗、激素治疗、放疗或联合治疗与癌症亚型一起使用，会导致临床结果的变化。然而，与hr阳性、her2阴性亚型相比，三阴性和her2阳性亚型的生存率更低。这表明治疗导致了与亚型相关的不同结果。在未经治疗的乳腺癌患者中，杨博士的团队能够证明，癌症亚型单独与预后和总体生存率无关。这可能意味着，对于某些乳腺癌亚型，可以考虑采用不同的治疗方法，比如降低某些治疗的强度，比如化疗。未来的研究应该建立在这些发现的基础上，旨在验证不同队列中乳腺癌亚型和治疗结果之间的关联。

杨博士的团队在对不同的乳腺癌亚型进行治疗后证明了不同的结果。在治疗的背景下，对癌症亚型临床结果的更好理解，将允许为不同的乳腺癌人群制定最佳的、个性化的治疗计划，以改善总体结果。此外，它允许选择最有效的治疗或治疗的组合。