了解表皮生长因子受体突变
援助抗肺癌的斗争

已知遗传突变是对几种不同类型的癌症负责。一种称为非小细胞肺癌的类型，有时是由所谓的基因的突变引起的表皮生长因子受体．一组被称为酪氨酸激酶抑制剂的药物经常用于治疗这类癌症患者。不幸的是，患者可能会发生基因改变，即突变、扩增(基因拷贝数量的增加)或甲基化(甲基添加到DNA分子中)，从而引发对这些药物的耐药性。日本东京昭和大学的Toshimitsu Yamaoka博士及其同事进行了深入研究，旨在揭示肺癌患者耐药性的机制，以便探索新的治疗方案。

基因改变与许多不同形式的癌症有关。在表皮生长因子受体基因已发现几种不同的突变与肺癌有关。一般，表皮生长因子受体（即跨膜蛋白）从环境中转换它们的信号，然后携带指令，以便将环境适应核心。受体蛋白的作用是与细胞外的其他蛋白质结合，称为配体，并帮助细胞与其环境连通。

偶尔，偶尔表皮生长因子受体基因发育破坏受体蛋白质的突变。当发生这种情况时，受体蛋白质总是“打开”。这意味着该细胞连续接收告诉它以存活的信号，并且至关重要地生长 - 导致形成肿瘤。突变表皮生长因子受体是躯体的;也就是说，他们在一个人的一生中发展，而不是继承父母。

表皮生长因子受体突变与肺癌
大多数突变表皮生长因子受体引发一种称为非小细胞肺癌的癌症。非小细胞肺癌（与其他类型的肺癌不同，与吸烟有弱相关）占英国肺癌病例的约80-85％。突变表皮生长因子受体在亚洲种族的人中特别常见。研究表明，在非小细胞肺癌患者中，32％的亚洲人有突变表皮生长因子受体基因与其他种族患者的7％相比。

肺癌引起的表皮生长因子受体突变通常用一组化疗药物来治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)。这些药物通过与细胞膜上功能失常的受体蛋白结合，阻断它们的活动，从而阻止细胞不受控制的生长。这组药物包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奥西替尼。当给患者作为非小细胞肺癌的一线治疗时，这些药物的应答率为70-80%(即在70-80%的患者中，肿瘤停止生长、收缩或消失)。

他们的结果表明，对罗替尼替尼和口莫特尼的抵抗力确实是独特的遗传突变的结果。

不幸的是，大多数患者治疗表皮生长因子受体TKI在一到两年后对药物产生抗性。这种阻力至少部分地是由于次级突变的出现表皮生长因子受体基因。当发生这种情况时，药物不再有效，患者的存活机会显着降低。这些患者经常用传统，细胞毒性（即细胞破坏）化疗面对治疗，这较低，效果较小，经常导致严重的副作用。

了解耐药性的遗传
日本昭和大学的Toshimitsu Yamaoka博士调查了突变之间的复杂关系表皮生长因子受体基因，表皮生长因子受体TKI药物与非小细胞肺癌的耐药。Yamaoka博士和他的同事们的目标是克服由表皮生长因子受体这将最终促进新的、改进的癌症疗法的发展。

最近的研究，Yamaoka博士和昭和大学的团队调查了导致第三代抵抗的特殊机制表皮生长因子受体TKI药物Rociletinib和Osimertinib。此前，该团队鉴定了肺癌细胞中的特异性遗传突变，导致对Afatinib的抗性。在随后的研究中，他们使用已知携带阿凡替尼抗性突变的癌细胞，以了解为什么对Rociletinib和Osimertinib的抗性发育。

在这项研究中，尤曼科卡博士在20世纪80年代最初从先前未经治疗的非小细胞肺癌患者获得的细胞。为了产生对AFATINIB的抗性，将细胞在含有增加浓度的药物的培养基中生长几个月。然后将这些细胞经受相同的方法重复，但是这次在生长培养基中用罗替尼替尼或口脲酮，以引发对这些药物的抗性。该团队随后使用了各种技术，包括基因组测序，以确定两组耐药性癌细胞中发生的遗传变化。

抗性揭示了
当他们开始这项研究时，该团队预计将通过新的遗传变化引发对罗替尼替尼和Osimertinib的抵抗力。这个想法是基于以前的工作，其中球队发现了三种不同的机制，导致肺癌细胞的抗性。这些机制之一是特定突变的出现，称为表皮生长因子受体-t790m，与非小细胞肺癌有关。当这种突变产生癌细胞时，遵循对AFATINIB的抗性。

重要的是，在一组抗性细胞中，显示抗性是可逆的。

正如Yamaoka博士和他的同事所希望的那样，他们的研究结果表明，对rociletinib和osimertinib的抗药性确实是独特基因突变的结果。基因扩增——基因拷贝数的增加——在这两种情况下都被观察到表皮生长因子受体和克拉斯，在rociletinib抗细胞中涉及细胞信号传导的另一个基因。扩增和随后的过度表达（其中基因被不恰当地激活，当时表皮生长因子受体突变导致受体蛋白始终处于“开启状态”)在不同类型的癌症中都有发现，这可能是肿瘤变成恶性的原因。

Yamaoka博士也发现了克拉斯奥西替尼耐药细胞的扩增。奥西替尼的耐药程度随药物浓度的增加而增加。重要的是，在一组奥西替尼耐药细胞中，耐药是可逆的;当药物被移除后，克拉斯活动减弱，细胞最终恢复了对奥西替尼的敏感性。在这些细胞中，奥西替尼耐药被发现是由一种特殊的蛋白质复合物引起的。奥西替尼停药两个月后，这种蛋白质复合物分解了。这表明，当患者对奥西替尼产生耐药性时，可以停药两个月;一旦癌症恢复，药物就会再次起作用。Yamaoka博士认为，这将是比持续给药更好的治疗选择表皮生长因子受体TKIS。

解释本研究的结果使Yamaoka博士表示，对非小细胞肺癌的有效治疗可能是第三代的组合表皮生长因子受体TKIS，如Rociletinib和Osimertinib，另一组药物称为MEK抑制剂。这些药物靶向特定的细胞信号通路，该途径已知在一些癌症中过度活跃。MEK抑制剂阻止对照细胞增殖和“杀死”癌细胞。目前，初步结果已经表明，Asimertinib后，Afatinib治疗后大大减慢了肺癌的进展。

从研究到真正的患者
如何治疗抗拒患者表皮生长因子受体TKI药物代表着重要的医学问题，特别是在包括日本在内的亚太地区的患者。通过成功地描述抵抗两种第三代的抵制表皮生长因子受体TKIS，Rociletinib和Osimertinib被收购，Yamaoka博士和他的同事们沿着潜在的新待遇路线采取了第一步。

理想情况下，该团队希望在从非小细胞肺癌患者患者中的组织样本中测试他们的思想。然而，这种样品难以从肺部取出而不会引起过度损坏。另一种可能性是探索表皮生长因子受体- 使用循环肿瘤DNA的TKI电阻。这些是从初级和/或转移性肿瘤中脱落的DNA片段，因此在血液中的身体周围行驶 - 它们比诸如肺等核心器官内的组织更容易地样本。这就是Yamaoka博士和他的同事将采取的方向，因为它们为患有非小细胞肺癌的患者追求新的治疗途径。