解锁白血病三氧化砷作用机制

血癌急症白血病最近从致命条件转换为可治愈条件,因为开发了包括维他命A1和砷三氧化物等处理方法ATO行动机制虽然非常有效,但至今仍不清楚。换位是Paul B Tchouunwou教授 和他在美国Jackson州立大学的团队研究者正在淡出复杂路径,ATO阻塞癌症细胞乘法他们的作品为开发新药管理人类癌症提供深入知识

白血病名列一组血癌,通常从骨髓开始并产生高数异常血细胞遗传和环境综合因素,包括接触特定化学品和辐射,已知参与开发这些条件白血病有四种主要类型:急性淋巴性白血病(ALL)、急性近似白血病(AML)、慢性淋巴性白血病(CLL)和慢性近似白血病(CML)。成人中CLL和AML最常用,AML显示最低生存率白血病的处理往往可能同时涉及化疗、辐射理疗、定向理疗和骨髓移植

急性晶体白血病(APL)是AML子类型APL骨髓细胞内表因染色体15和17变化而变化,称为移位-染色体异常类型,染色体分解并部分改编为异色体染色体重新排列可产生两种聚变基因(两种基因并发,以单单元作用):舞会白血病基因RARPML和retinoic受体甲型基因PML-RARA)RARPML常被用作诊断疾病的标志PML-RARA基因对APL作用并用三氧化砷进行药理处理随同全部跨线性酸维他命A1代谢 ATO是APL标准处理法即恢复率和生存率高但它的行动机制至今尚未完全理解最近还发现几例APL对ATO表示抗药Paul B Tchouunwou教授及其在美国Jackson州立大学团队主动发现ATO隐蔽工作方式,侧重于理解ATO在人体细胞中的行动机制并释放潜在的新处理方法

ATO标准处理APL,这是一个突破,意味着恢复率和生存率现已高

ATO影响细胞循环规范
ATO是一种无机复合物,配有化学公式A_s2O级₃.ATO还被用作治疗APL的药物,改变细胞功能,最终阻塞血癌细胞的乘法拟机制包括诱导骨质疏松(细胞自然死亡过程)和抑制动脉生成(组成提供癌症生长的新血管)。

ATO处理癌症细胞的一种方式是减少E2F1的形成,E2F1细胞循环调节因子在丰度大时可形成癌症(图例生成)。并已知E2F1水平变化可能导致吸附路径, 通过特殊生化路径, 包括非常重要肿瘤抑制器p53的调试功能P53通过保护和促进修复我们的DNA抑制我们身体中癌症细胞的形成

细胞循环由一系列事件组成 导致细胞划分成2个新细胞过程复杂 多调和因素, 包括家族蛋白质CyclinE控制细胞循环进程更具体地说,循环E的存在引起对蛋白质的具体化学反应(phosry过分表达式(从基因获取信息用于'构建'基因产品,通常是蛋白质特殊功能的过程)循环E已被证明与肿瘤生成相关pRb是一种抑制肿瘤蛋白质,在某些癌症中失灵,特别是因为其函数之一是通过阻塞细胞循环进度防止细胞过度生长,直到细胞准备分治双细胞循环调节路径也通过E2F1因子连接,提供两种调节蛋白p53和pRb之间的功能关系

多重要分子控制细胞循环,包括磷3KsPI3Ks由各种酶组成,催化细胞生长、细胞扩散和生存等功能所必备的化学反应(phosry更具体地说,激活PI3Ks会增加E2F1表达式

解锁ATO动作
Jackson州立大学团队使用人永恒APL细胞线进行实验,由无限分治的人类癌症细胞群研究ATO效果评估这些效果的方法是测量参与细胞扩散过程和癌症生长过程(失平衡时)的一些因素和组件,以调查ATO行为的确切路径

三种APL电池使用:NB4KG-1a和HL-60电池初始时NB4和KG1a细胞在37时24小时接受ATO处理^欧市C内CO₂孵化器孵化后细胞收集分析Western绘图法-检测E2F1循环E和pRb蛋白后,APL细胞与ATO并发前使用E2F1特定抗体识别E2F1蛋白

最后,NB4细胞用不同浓度ATO处理24小时,然后通过chromatin免疫溢出技术分析CHIP方法分配特定基因至各自的蛋白质-在此例中计算E2F1和pRb因子表达式

新发现行动机制可能证明非常重要 — — 提供新分子目标研究新药

P53和PI3K信号传递路径
结果表明用ATO处理APL细胞会减少细胞周期因子E2F1和E循环表达在所有三种细胞类型中都观察到这一点,即以依赖浓度方式刺激肿瘤抑制器pRb蛋白表达式免疫史实验显示,虽然ATO刺激局部提高pRb水平,但它还减少了E2F1转录因子和环形E蛋白的表达方式,并减少了PI3K信号分子在不同位置的磷化反之,p53击败NB4细胞(即无功能肿瘤蛋白p53的细胞)时,ATO没有显著降低E2F1和循环E水平或刺激Rb磷化表示ATO特效受肿瘤蛋白p53

Tchounwou解释道 :ATO还调节E2F1、pRb和p53蛋白质在特定点的交互作用和关联并废除癌症细胞的可行性

团队结果显示ATO处理工作影响p53和PI3K信号传递路径,特别是当它诱发保护蛋白质p53并同时减少细胞线中多位PI3K信号分子白化-阻塞癌症生长时。

Tchuunwou及其团队首次显示ATO抑制癌症细胞乘法,通过E2F1和E循环缩放表达式和pRb并调控p53和PI3K信号传输路径函数刺激光照新发现行动机制可能证明非常重要 — — 提供一个新的分子目标研究新药处理复发和ATO抗APLATO可用作设计开发白血病和其他癌症新处理策略的基础这些发现对更广泛的癌症研究也很重要,开通新渠道探索开发高成本效益药品以管理和治病