这是对抗儿童白血病的一盏明灯?
白细胞(或白细胞)代表身体对感染的第一道防线,并且有效的免疫反应主要取决于及时动员足够的白细胞对发炎组织的影响。
靶向感染部位的白细胞被存在于白细胞表面上存在的一组细胞粘附受体蛋白。α4--1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-整合蛋白粘附受体是白细胞高度表达的一组细胞粘附受体,以及整联蛋白在白细胞粘附,迁移和化疗抗性中的作用一直是LIM博士研究的重点。
白细胞靶向通过复杂的平衡在这些细胞和它们源自源自骨髓基质之间的相互作用中的复杂平衡进行微调。基质在骨髓中产生所有类型的血细胞,例如红细胞和血小板,产生用于血细胞形成(一种称为HAEMATOPOIESIES)的信号线和生长因子。
无人驾驶
调节白细胞靶向的过程中的失败可导致白血病和其他免疫疾病。白血病是指经常在骨髓中开始的一组血液癌,并且以非常高的淋巴细胞为特征,基本上异常和欠发达的白细胞。
Lim博士的研究小组专注于最常见的儿童癌症类型,急性淋巴细胞白血病(ALL)。Lim博士指出,尽管治疗儿童白血病的效果非常好(成功率约为85%),但仍有15%的病例因耐药形式复发而令人担忧。难以治疗的复发性白血病仍然是儿童疾病相关死亡的主要原因。
2013年,本集团是第一个说明α4--1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-----------整合在所有方面都在化学抑制中发挥着关键作用
ChemioLateistance中的整合素
少数癌细胞,不会屈服于初始化学治疗干预的少数可能持续存在于最小的残留疾病。这些孵化细胞代表了复发癌的最可能起点,其倾向于以不限于初始化疗中使用的药剂的方式进行多药抗性。DR LIM的组检查健康和肿瘤细胞之间的细胞信号差异,以找到关于ChemoLateisce如何获得立足点的线索,以及α4-整合素均参与该过程。
本集团在2013年突破,当他们说明α4--1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1种在α4--1-1-1-1-1种在化学血统中发挥着关键作用。他们的研究结果与来自其他研究组的研究证实,表明整联蛋白和相关蛋白质之间的相互作用涉及增强肿瘤细胞促进信号和化学抑制,称为细胞粘附介导的耐药性(CAM-DR)。
LIM博士组首先将对所有淋巴细胞的化疗反应进行了表达α4--1-1-1-1-1-1-1-1-2-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-10。当暴露于广泛使用的化学治疗性,多柔比星,表达α4--1-1-1-1-1族的白血病细胞并粘附于整联蛋白基质的情况下,与没有α4--1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1种,对凸轮博士中的α4--1-1-1-1-1-1-1种变得更耐受在所有。
在一系列优雅的实验中,该组然后表明,所有α-整联蛋白共同的保守区域(称为肽基序)的表达足以促进所有细胞中的凸轮DR,并且该过程涉及钙的坐标涌入钙进入和of的多柔比蛋白从细胞中排出。从本质上讲,通过α-整联蛋白通过细胞粘附引发的过程增强了通过分子泵从细胞中除去多柔比星,有效地减少了肿瘤细胞内的药物剂量及其功效。
Lim博士的研究小组发现CAM-DR不仅局限于一种特殊的整合素或一种白血病类型,这为未来针对CAM-DR的新治疗药物的尝试提供了希望,这不仅会改善白血病的治疗结果,还会改善更广泛的血癌。
征集免疫系统
如今的化学疗法工具箱相当多功能,Lim博士提醒我们,“并非所有抗癌药物都是一样的。”在这里,他指的是某些药物,包括阿霉素,不仅杀死肿瘤细胞,还刺激免疫系统识别和消除癌细胞,这一复杂的过程被称为免疫原性细胞死亡(ICD)。
ICD的一个关键特征是在用刺激ICD的药物处理的细胞表面上呈现称为CaltriteteLin的蛋白质。这种细胞表面Caltretitetulin然后用作巨噬细胞的“吃我”信号,一种专用的白细胞,在称为吞噬作用的过程中吞噬和破坏癌细胞。
一些化学治疗药物,包括多柔比星,不仅仅是杀死肿瘤细胞,它们还刺激免疫系统,以消除称为免疫原性细胞死亡的复杂过程中的癌细胞
解决'吃我'神秘
调查ICD的研究人员对Caltretitulin(通常限于细胞内)(ER或内质网)内的一个特定隔室的捕捞者令人着迷于Cherretitulin在ICD期间到达细胞表面。当他们发现从药物诱导的ER应激期间从ER释放的钙霉素发现钙霉素时,LIM博士的研究组揭示了一些谜团,在其在细胞表面外观之前通过细胞溶质隔室。虽然在细胞溶胶中,CaltreteLin可以与α-联合蛋白的细胞骨部分相互作用,并且仅当整联蛋白被激活时,这种相互作用仅通过细胞粘附或与整联蛋白激动剂刺激时发生。这意味着当整联蛋白被激活时,它们结合CaltreteLIN,从而将其捕获在细胞内,并且“吃掉ME”信号(细胞表面CalreteRitulin)减少。这一发现在2016年出版物中报告,是第一个证明整合素和细胞粘附在减少ICD可能性方面的直接作用,并对我们对有效免疫疗法的理解有影响。
靶向肿瘤微环境
一旦白血病发展,它的持续增长和转移(或传播)的能力取决于睫毛细胞与其周围细胞环境之间的相互作用,通常称为肿瘤微环境(TME)。在TME内,骨髓基质代表了睫毛细胞的乳头,以与微环境因子相互作用(例如,细胞粘附因子如整联素,促进其存活率并有助于耐药性)。
DR LIM博士迄今为止的调查结果支持TME的概念是癌细胞的避风港,并突出TME作为白血病治疗干预的有希望的目标。
未解决的问题
基于迄今为止的DR LIM的调查结果,可以想到阻断整合素功能可能会增加“吃我”信号,以提高诱导ICD的化学治疗药物的影响。靶向α4-整合蛋白功能与中和抗体可以是有效的治疗策略。然而,正如DR LIM指出的那样,完全消除α4功能可能导致可能致命的结果。这是由于抑制免疫监测,免疫细胞的协调活性寻求和检测外侵犯等细菌病原体。鉴于免疫监测的明显重要性,可以在CAM-DR背景下选择性地靶向α4-1-14-14-信号传导的新策略优选完成α4-整合蛋白抑制。
使肿瘤细胞获得化疗抗性的保护性信号的确切来源尚不清楚,但很可能是骨髓基质以粘附底物和其他促进整合素激活的免疫介质的形式隐藏着这些保护性刺激。Lim博士小组的未来工作旨在进一步阐明这些刺激的身份。本研究为整合素信号通路作为治疗儿童白血病和其他恶性肿瘤的新靶点的潜力提供了进一步的见解。
参考文献
- 刘等人(2013)α-整联蛋白的膜近端Kxgffkr基序介导化学抑制剂。摩尔。细胞。BIOL。33:4334-45。PMID: 27310876。
- 刘等(2016)α-整联蛋白的表达和功能调节细胞表面Caltretitulin的呈递。细胞死亡者。7:E2268。PMID:24001772。
问答
已知整联蛋白突变是全部或其他血液癌的一个特征吗?
您认为我们从看到靶向整牌生的新的抗癌药物有多远?
我们有多可能看到整合素靶向化疗的抵抗力?
您对通过整合素定位治疗癌症的最大担忧是什么?
您希望整合素定位的疗法适用于每个人,还是我们可能会看到患者群体不会回应?