贝叶斯推理 21世纪药物开发

数十年来传统统计假设检验法一直是全球管理机构的主体Stephen Ruberg博士Analytix Thinking认为贝叶斯方法将当前数据与先知相结合,优于传统方法证明贝叶斯方法的可量化概率对医生和病人都大有裨益监管者还应发现它们更有用,并清晰评价支持新药审批决策的利益和风险

数十年来,传统统计假设检验法一直是全球管理机构的主体,如美国食品药品管理局(FDA)。这些方法为新药处理方法有效性决策提供参考,以寻求新药核准研发新药需要多年时间,并有无数临床前科实验和临床试验支持在此期间,科学知识正在进步分子生物学或临床医学创新可能出现在新处理机制作用上(药产生效果的特定过程)或特定疾病状态上

Stephen Ruberg博士,Analytix Thinking总裁和他的合作者建议,这种知识与数据积累更适合贝叶斯统计方法这种方法正式归纳现有知识和数据描述新处理法的效能和安全性现有证据用前称量化更新新研究实验和临床数据结果,为处理效果和安全结果产生后生概率鲁贝格及其团队主张决策人从管理机构到接受治疗的病人都能够估计概率'药有效'和'药安全'此外,随着药物开发过程的继续,这些概率随后成为下次调查的先验概率(见图1)。然而,尽管有这些好处,药物开发过程仍然严重依赖传统假设测试方法,即常客范式,即试验作为独立和独特的证据实体处理

传统统计假设测试
传统统计假设测试与自相矛盾的数学证明概念相似开始假设并贯穿所有逻辑步骤,直到获得结果,结果显然是假的,因此初始假设无效

传统统计假设测试在临床测试新处理时进行时,起始点是假设从处理中没有任何效果完全无效假设然后再进行临床试验,新处理结果比对安慰剂或另一种固定处理法收集参加测试的病人数据,测量新处理效果并比较安慰剂或固定处理效果举例说,当比较病人对每种治疗的平均响应时,如果平均响应相似,新处理不比既定处理好如果平均响应有较大正差,新处理法优于既定处理法

知识和数据积聚更适合贝叶斯方法

p值
传统上平均使用p值比较p值使用适当概率分布计算,值介于0至1标准度量数据离无效假设多远微值表示无效假设不太可能属实,因此两种处理方法之间可能有差别。通常,如果p值小于0.05,无效假设被拒绝,表示有处理效果

鲁贝格博士解释道,“虽然这些量化方法帮助加大决策程序批准新药/生物处理程序力度,但它们也有缺陷。”

贝叶斯方法
高性能计算和贝叶斯统计理论的多项进步意味着现在有新方法可用技术通过复杂分析处理更多资料和信息,以确定新药处理法的有效性方法基础为贝叶斯定理,并统称贝叶斯统计,计算结果概率时将先知和当前实验数据合并做临床试验时统计员可以将当前数据与先知假设相合并,从而更新概率或信念即处理效果后概率并提供量化语句,如“治疗X优于Y0.90的概率”(图2)。鲁贝格博士认为,这比传统方法有优势,而这些量化描述对医生和病人都大有裨益。监管者还应发现它们更有用,因为它们对利益和风险进行清晰评价,支持批准新处理方法的决定

无穷新药无法通过临床开发实现提高新药成本证据显示,常客范式,即审判逐个处理,而每一例需要小于0.05的p值,多少归责于此实际无人知道有多少有效药物处理因p值为0.05或更多而“失败”临床试验而被放弃

相位临床试验
临床试验只有在有证据表明新药处理可改善病人护理时才进行临床试验前,测试由实验性研究进行和评价,实验性研究为体外学或Vivo动物研究)测试前评估各种医学特征临床实验此类实验可成为生成新处理效率或安全前置概率的有用基础临床测试分相接阶段实施,称相联阶段通常有四大阶段-第一阶段到第四阶段,而每个阶段试验都变大、变长和变复杂(并变贵)以完全理解新处理的好处和风险鲁贝格博士的研究特别注重二级和三级试验总体说来,第二阶段研究是对病人的初始研究,并评估哪些剂量最有可能产生足够的效益而不产生重大不利影响阶段3测试被称为确认性或确定性测试,并以此为基础决定是否批准由管理机构营销处理贝叶斯方法所利用的是数据随时间积累

贝叶斯范式为改进统计推理和规范决策提供有希望框架

贝叶斯方法
贝叶斯方法基于概率推理最近显示对药物开发过程有用鲁贝格博士和他的团队建议贝叶斯方法使用从其他实验获取的数据作为先知回答题 即“新处理法有效安全吗?阶段1实验结果成为阶段2前概率并连同阶段2数据产生更新概率2后台相继概率第2阶段变为第3阶段前概率并结合第3阶段数据产生更新概率3阶段后端值,即新药有效安全概率

研究团队展示贝叶斯方法的价值,数据取自新生物学实学实验(一种药取自活生物体或含有活生物体组件,例如疫苗或衍生物)实验显示,使用传统常客方法分析从两个阶段3临床试验中产生负或模棱两可结果使用相同的两个临床实验和贝叶斯分析显示新生物处理法明确有效

大部分研究都专注于效率数据分析,因为这是假设测试和p值目前发挥特别主导作用的地方。研究团队自始至终都认为贝叶斯方法也是安全评价新处理法的适当方法

Ruberg认为贝叶斯模型综合临床前科和前临床实验数据作为阶段3试验的“前题”应用来生成概率说明支持理解实际处理效果的广度鲁贝格博士说,“贝叶斯范式为改进统计推理和规范决策提供有希望框架。”

贝叶斯方法的实用性要求比常客方法高精度,因此要求更深思熟虑地实施还需要先验概率或确信处理效果尽管如此,当人口健康受到威胁时,必须使用所有可用数据的最佳综合方法作出知情决策。