21世纪的贝叶斯推理21世纪的药物开发和批准

几十年来，传统的统计假设检测方法一直是全球监管机构的主干。Stephen Ruberg博士的分析思想旨在认为，与现有知识相结合当前数据的贝叶斯方法，提供优于传统方法的优势。他有理由贝叶斯方法的可量化概率断言对医生和患者的有益更有利于。监管机构还应发现它们更有用，有明确的福利评估和支持关于新药物批准的决定的风险。

几十年来，传统的统计假设检验方法一直是全球监管机构的支柱，如美国食品和药物管理局(FDA)。这些方法决定了寻求新药批准的新药治疗方法的有效性。一种新药的研究和开发需要许多年的时间，并且需要大量的临床前实验和临床试验的支持。在此期间，科学知识在进步;分子生物学或临床医学的创新可能与新的治疗机制(药物产生作用的特定过程)或特定的疾病状态有关。

分析器思维总裁斯蒂芬瑞贝尔博士及其合作者认为，这种知识和数据的积累更适合贝叶斯统计方法。这种方法正式总结了现有的知识和数据来描述新治疗的疗效和安全性。这种现有证据，在所谓的先前量化，由新的研究实验和临床资料的结果进行更新，从而为治疗的有效性及其安全结果产生后验概率。Ruberg和他的团队倡导决策者，这些决策者从监管机构到接受治疗的患者，会发现估计药物工程的概率和“一种药物安全”的能力非常可取。此外，随着药物开发过程的继续，这些概率随后成为下一次调查的概率（参见图1）。然而，尽管这些益处，但药物开发过程仍然依赖于传统的假设检测方法，称为频繁的范式，其中试验被视为单独和独特的证据实体。

传统统计假设检测
传统的统计假设检验类似于数学上的矛盾证明概念;我们从一个假设开始，然后通过所有的逻辑步骤，直到得到一个明显错误的结果，从而使最初的假设失效。

当在新治疗的临床试验期间进行传统统计假设检测时，起点是假设治疗没有任何影响。这是零假设。然后进行临床试验，并将新处理的结果与安慰剂或其他既定处理进行比较。在参与试验的患者上收集数据，并测量新治疗的效果并与安慰剂或建立的治疗进行比较。例如，当比较每种治疗的患者的平均响应时，如果平均值相似，则新的治疗比建立的治疗更好。然而，如果平均响应之间存在较大，阳性差异，则新的处理比已建立的响应更好。

这种知识和数据的积累更适合贝叶斯方法。

p值
传统上，平均值使用p值进行比较。使用适当的概率分布计算p值，并且在0和1之间具有值。这是数据从空假设中呈现的距离的标准化量度。小p值表明零假设不太可能是真的，因此两种治疗之间可能存在差异。通常，如果p值小于0.05，则拒绝零假设，表明存在治疗效果。

瑞贝格博士解释说：“虽然这种定量方法有所帮助地带来更大的严格来批准新药物/生物治疗的决策过程，但它们也有缺点。”

贝叶斯方法
高性能计算和贝叶斯统计理论的众多进步意味着现在提供新方法;这些技术可以通过更复杂的分析来处理更多的数据和信息，以确定新的药物治疗的有效性。这些方法基于贝叶斯定理，并且共同称为贝叶斯统计，通过将先验知识与来自当前实验的数据相结合来计算结果的概率。当进行临床试验时，统计学家可以将当前数据与先前知识结合，导致更新的概率或信仰。这被称为治疗效果的后验概率，并提供量化的陈述，例如“治疗X的概率比治疗比治疗更好为0.90”（图2）。Ruberg博士认为这提供了与传统方法相比的优势，这些可量化的断言对医生和患者的有益更有利。监管机构还应发现它们更有用，因为它们提供了明确的利益和风险评估，支持有关新疗法批准的决定。

无数的新疗法和药物未能通过临床发展来使其成为。这种“浪费”增加了新药的成本。有证据表明，常见的范例，试验是单独治疗的，每个人都需要低于0.05的p值，有点责备。没有人实际上知道已经抛弃了多少有效药物治疗，因为它们失败了临床试验，P值为0.05或更大。

临床试验阶段
只有当有证据表明一种新的药物治疗可以改善病人护理时，才会进行临床试验。在临床试验之前，试验是在试管(字面意思是“在玻璃中”)或体内(即动物研究)的实验室研究中进行和评估的。这些测试在对人体志愿者进行测试(即临床试验)之前评估药物的各种特性。这样的实验可能是一个有用的基础，以建立关于新治疗的有效性或安全性的先验概率。临床试验是在连续的阶段进行的，称为阶段。通常有四个阶段——第一阶段到第四阶段，随着每个阶段的到来，为了充分了解一种新疗法的益处和风险，试验将变得更大、更长、更复杂(也更昂贵)。Ruberg博士的研究特别关注第二阶段和第三阶段的试验。一般来说，2期研究是对患者的初步研究，评估哪些剂量最有可能在没有显著不良反应的情况下产生足够的效益。第三阶段试验被称为“确认性”或“确定性”试验，是一种治疗方法是否被监管机构批准上市的基础。贝叶斯方法利用的是随时间积累的数据。

这种贝叶斯范式为改善统计推理和监管决策提供了一个有前途的框架。

贝叶斯方法
最近在贝叶斯方法中部署的基于概率的推断已被证明可用于药物开发过程。瑞贝格博士和他的团队提出了一种贝叶斯方法，它使用其他试验的数据作为回答问题的先验知识，“这种新的治疗是有效和安全的吗？”。阶段1试验的结果成为阶段2的先前概率，以及相位2数据，它们产生更新的概率，阶段2后。同样地，相2后概率变为相3的现有概率，并且与相3数据组合产生更新的概率，相3后部，这有效地是新药物有效和安全的概率。

研究团队已经证明了贝叶斯方法的价值与来自真正临床试验的数据的数据（一种来自生物生物的药物或含有生物体的组分）。疫苗或过敏性）。他们已经表明，使用传统的频率方法，分析产生了两阶段3临床试验的负面或含糊不清的结果。使用相同的两项临床试验和贝叶斯分析表明了新的生物治疗的明确效果。

他们的大部分研究已经致力于对疗效数据的分析，因为这是假设检测和P值目前发挥特别优势作用的地方。然而，从他们的工作到目前为止，研究团队认为贝叶斯方法是对新治疗的安全评估的适当方法。

Ruberg认为，应采用一项从临床前研究和以前的临床试验中合成数据的贝叶斯模型，作为第3阶段试验的“先前”，以产生支持理解实际治疗效果的幅度的概率陈述。正如Ruberg博士所说，“这样的贝叶斯帕德拉明为改善统计推理和监管决策提供了一个有前途的框架。”

与频繁主义者方法相比，贝叶斯方法的实用性需要更高的复杂性，因此需要更周到的实现。对治疗效果的先验概率或信念也是必要的。然而，当人民的健康受到威胁时，必须尽可能最好地综合所有现有数据，以便作出知情的决定。