健康和医学

失去控制时:研究ATP和乙酰胆碱在膀胱中的相互作用

膀胱内衬,被称为尿路鞘,不仅用作被动屏障,而且还触发反射控制排尿(喷射反射)。从拉伸尿液升温释放的神经递质ATP激活膀胱传入神经并引发乙酰胆碱的释放,其基本上有助于收缩响应。来自瑞典哥德堡大学的Gunnar Tobin教授开发了一种分裂膀胱模型,以检查ATP和乙酰胆碱的相互作用,以优化控制下泌尿道活动的新药。

尿失禁是一种尿液无意中被淹没的条件。这是一个影响全世界数百万人的常见问题。当膀胱的肌肉覆盖尿道的强括约肌肌肉时,尿液泄漏,尿液排出的管道。年龄,怀孕,肥胖和含咖啡因或酒精饮料的消费都可以影响尿失禁的发展。

泌尿系统在排泄方面有着特别重要的作用,排泄是将废物从体内排出。在组成泌尿系统的器官中,膀胱有两个功能:储存和释放尿液。当膀胱被灌满时,膀胱内壁(即尿路上皮)的拉伸会导致几种物质的释放,这些物质反过来会激活中枢神经系统(CNS)的反应。其中三磷酸腺苷(ATP)是膀胱传入神经纤维的主要激活物。这些纤维与中枢神经系统通信,中枢神经系统控制导致膀胱收缩和尿液排出身体的反应。哥德堡大学萨尔格伦斯卡学院的贡纳·托宾教授开发了一种体内在大鼠中的模型进一步研究两个神经递质ATP和乙酰胆碱的相互作用,协调控制膀胱功能的反应。

通过电极,激动剂给药或机械拉伸的分裂膀胱制剂和同侧刺激的示意图。从分离的对侧膀胱部分测量张力。

两个程序来调查膀胱功能
托宾教授之前就展示了这一点体外ATP可以引发级联的研究导致从尿浆溶细胞释放乙酰胆碱,表明乙酰胆碱可以充当膀胱内的激素。然而,这些研究没有解决乙酰胆碱是否也可以对传入神经纤维产生影响的问题。

两种类型体内对大鼠的程序包括一套全膀胱实验和另一组分裂膀胱实验。在整个膀胱实验中,将套管置于股骨静脉中用于药物给药,并且通过在膀胱顶部的小切口插入的导管连续监测膀胱压力。在分裂膀胱实验中,螺纹在膀胱的每一侧的顶部,侧面和下方连接到骨盆神经的入口下方。膀胱沿着中线分成两个分离的隔室,从膀胱顶部一直到尿道。在后一种型号中,麻醉水平与合理可能的相当低,以避免干扰测量反射 - 反射控制排尿。

ATP、乙酰胆碱和尿路上皮的作用
本研究证实ATP控制大鼠膀胱排尿反射的反应。这种反射的诱导具体涉及尿路上皮中的ATP。正如所料,鉴于之前的观察体外, ATP也引起乙酰胆碱的释放体内.发射器对囊的感觉神经的影响通过涉及不同受体的相位来调节。该研究还证实了尿溶质的拉伸的生理意义,因为在剥离其内层的膀胱中,ATP-和乙酰胆碱介导的反应最小或不存在。

传出神经连接处可能的毒蕈碱受体相互作用示意图。

在切开膀胱准备,药物给一半,以使收缩反应可以观察到另一半。这个模型只有在反射反应首先通过中枢神经系统传递,这样脉冲才能发送到膀胱的另一半时才能工作。由膀胱伸展和ATP引起的反射接力在深度麻醉时消失,在盆腔神经切断后消失,证实了这种接力。盆腔神经支配中断后,反射诱导的ATP作用消失,仅保留ATP对尿路上皮的直接作用。进一步加入乙酰胆碱抑制剂阿托品表明,在没有反射的情况下,大约40-50%的ATP反应依赖于尿路上皮乙酰胆碱。

应在M1受体的阻断剂和M3受体的低亲和力抑制剂中鉴定用于治疗尿失禁的有效药物的最佳候选者。

毒蕈碱受体的作用综述
由托宾教授和他的团队进行的研究表明,肌肉蛋白受体(负责肌肉收缩)在两个层面参与测量反射;两者都在凝固信号的开始和刺激膀胱肌肉的水平,以收缩和驱逐尿液。在起始水平,膀胱壁的拉伸导致ATP和乙酰胆碱的释放。它们均通过传入神经刺激凝固神经信号。即使膀胱相对空,也可能发生这些物质的低释放。在这种低水平填充物中,乙酰胆碱作用于毒蕈碱M2和/或M4受体,抑制脑中的传入神经传播。一旦尿液含量导致膀胱更加拉伸,乙酰胆碱开始采用其他肌肉蛋白受体,M3型具有兴奋性作用。这些受体增强了大脑的信号,这反过来会将信号发送回膀胱及其肌肉。当信号达到神经元的末端时,乙酰胆碱被释放,从神经蔓延到肌肉受体。乙酰胆碱还将扩散到神经元受体,其调节释放甚至更多的乙酰胆碱。

肌肉和神经元上的毒蕈碱受体不同。在平滑肌,它们是毒蕈碱的M3和M2受体。在神经元上,它们是M1和M2/4。在低刺激强度下,膀胱内容物少,有少量的乙酰胆碱被释放。这将作用于毒蕈碱受体M2和/或M4,从而抑制乙酰胆碱的进一步释放。这导致不排出尿液。当膀胱充溢导致信号增强时,更多的乙酰胆碱被释放出来,作用于神经元M1受体。M1受体刺激乙酰胆碱的进一步释放,导致信号放大。最终,乙酰胆碱作用于平滑肌毒蕈碱M3受体,导致肌肉收缩并排出尿液。

膀胱壁和可能的毒蕈碱和五种子能受体的示意图在膀胱传入神经纤维中相互作用。

尿失禁治疗的意义
尿失禁通常通过改变生活方式来治疗,如减肥或减少酒精和咖啡因的摄入。其他管理策略包括骨盆底锻炼和使用失禁产品,如吸收垫。有时也考虑手术,如膀胱增大。阻断毒蕈碱受体是治疗尿失禁的常用药理学方法。托宾教授的目的是证实现有的研究毒蕈碱受体,以发现新的药物治疗急迫性尿失禁的策略。

毒蕈碱受体参与排尿反射的启动。然而,其作用的确切机制尚未被阐明。因此,很难开发出高效、副作用小的新药。托宾教授的数据显示,抑制膀胱传入神经刺激的药物有降低急迫性失禁发作频率的潜力。这可以通过抑制M3毒蕈碱受体来实现。数据还表明,通过降低传出神经冲动的效率,排尿反射可以自动抑制。这需要同时抑制M1和M3受体。但是,如果阻断高亲和力的M3受体,就会产生口干等副作用。考虑到所有这些因素,M1受体阻滞剂和M3受体低亲和力抑制剂应该是开发治疗尿失禁有效药物的最佳候选药物。

Lisa Culton / Shutterstock.com

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本文是在研究团队的批准下创建的。这是一个合作制作,由那些特色的支持,免费援助,全球分发。

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