Cilia、非对称和遗传病

细胞长度和运动 — — 细胞外微镜像发型 — — 对胚胎非对称开发产生显著效果,允许器官生长于人体正确位置SusanaLopes博士和LESSOLIL项目团队正在调查影响Cilia的稀有遗传疾病,并研究如何用斑马鱼模拟这些遗传疾病以加深理解,使我们接近潜在处理方法团队显示多功能2蛋白质水平 以潜在机能仙境调节 对胚胎正常发育至关重要

左偏偏对称现象在性质上广受观察许多动物可能看起来对称性,但非对称性遍及动物王国的每一大子集,并可能像螺旋壳编码方向一样微妙,或像小朋友爪子大小差一样明显。奇异性 — — 物体非对称属性不可覆盖镜像 — — 内在生物模块中,如氨基酸和糖以及大多数细胞产生生物组织或全体大相对称机制始自对称立体细胞包件,是复杂而不完全理解的

左右组织者Pkd2
左-右组织者是脊椎动物早期开发期间形成的独特胚胎器官内置非对称器官如肝脏和心脏实现这一点的途径是微小像毛的有机物运动,即cilia旋转时钟驱动从右向左流出通通口节点(液填空洞接近发育胚子中心)。取向流体运动的显著结果 是在胚胎内部对称性破解微量离子变换和左-右组织者周围细胞影响非对称基因表达方式,最终导致内部器官非对称开发

复元2类(Pkd2类)是瞬态感应器超级子网离子通道的蛋白质2类(TRPP2类、聚元2类或PKD2类)。插入细胞信号并连接流动动态感知kd2被认为是细胞和寄生结构的一部分,它感知左右组织者流水鼠标模型中存在二手非运动型cilia,即机械传感器cilia,它起“anvenass”作用,检测细胞外流变化小鼠机敏cilia和Pkd2是非对称开发的关键构件,两者中的偏差或缺缺都显示会导致鼠左偏缺陷,这有时可能是致命的。

机制产生大相对称 机体复杂不完全理解

Lyoscil项目
LYSOCIL项目由里斯本NOVA医学院的研究人员牵头,目的是了解影响Cilia病原由,即Ciliopathies其中许多疾病非常稀有,例如初级寄生虫病(约万分之一)和自片支配多细胞肾病(约千分之一),但它们正在削弱条件,造成受影响地区异常功能

球队曾展示左-右组织者-即Kupffer输卵管-作为研究与自阵压性多细胞性肾病关联的肾细胞的有效模型机Pkd2水平下降与模型细胞过度膨胀相关联,Pkd2高亮显示为健康肾功能的重要调节器,并降低蛋白质水平作为细胞膨胀的潜在因子Pkd2影响这些接合细胞开发功能的确切机制(包括左-右组织者与内核细胞中的细胞)仍然不明朗。

复元2和胚胎cilia
Lopes博士及其LEOSCIL项目合作者的一个具体目标是披露Pkd2级精确活动及其对斑马鱼KV的影响通过这样做,他们可以确定蛋白质如何对左-右开发流动态产生效果,说明稀有疾病可能如何产生。

初始团队调查斑马胚胎KV流特征,Pkd2水平下降使用抗振技术 — — 一种选择基因以阻止基因产生某些蛋白质的方法 — — Pkd2基因被击落产生胚胎KV细胞,Pkd2蛋白下降,而其余胚胎则正常水平Pkd2研究者使用高速视频镜像比较胚胎流速(左右组织者旁)研究者发现Pkd2缺陷胚胎流速平均仅为野生型胚胎的一半,速率5ms-1比10ms-1这可能归结为cilia节拍频率,在pkd2击倒单元中也发现频率较低团队还发现受影响的胚子细胞高度显著下降,突出KV细胞异常开发

洛佩斯博士和她的同事下一步调查KV细胞所生成的cilia长度与控件相比,cilia长度平均短于pkd2击落胚胎,比野生类型显著下降有趣的是,随后向缺陷胚胎细胞注入pkd2mRNA,导致Cilia长度增加并生成局部援救,尽管未达野生细胞所见水平

研究者想深入研究这些先前未报告的cilia长度发现,以理解其对遗传病的影响并检视Pkd2缺陷胚胎运动量的变异,接下去,他们重新测量活胚胎的西里亚长度,介于Pkd2-defied变异斑马鱼KVs和非变换KVs之间Pkd2缺陷细胞平均长度5-99微米比野型细胞8.02微米通常表示Pkd2低25%流速下降幅度极大-据先前报告,流量与立方体长度成正比,因此观察到的下降预期流速下降一半以上

改变对称和器官定位
研究者终于开始调查Pkd2下降对称基因表达法的影响以及由此产生的斑马鱼器官定位已知在胚胎发育期间非对称表示的第一个基因dand5,Zebrafish大都表示KV右侧Pkd2缺陷胚胎使用抗感技术生成后Pkd2分布远为对称化,右侧只有22%非对称分布,野型为84%

研究结果对深入理解稀有同系物有影响,包括自片支配多囊性肾病和初级子宫膜炎

斑马胚胎开发得越深 团队检查它们的器官横向性野生动物类型中97.5%的鱼展示物位独立右侧心肝正常定位修改组正常器官定位下降54%剩余鱼中21%展示原位反转内部器官以相反方向发展(右侧为心肝),21%为异式剖析法,心肝对立自然界中,这两种条件都极稀有,仅影响万分之一左右人产

传输电子镜像照片左侧:低放大度显示交叉段穿透Kupffer水槽,Zebrafish左-右组织者右侧:大放大显示横段从Kupffer单片细胞显示

整体而言,研究者结果清晰显示,下降Pkd2导致异常胚胎开发,展示于短西里亚短细胞中,不常拍打产物流速急剧下降,导致生长期间左右缺陷研究结果对深入理解稀有和虚弱同族病有影响,包括自片支配多细胞肾病,Lopes博士及其同事已经证明,细胞膨胀问题可用斑马鱼KV有效模拟并突出这个领域需要进一步研究的问题-例如,缩短cilia算法异常形细胞的成因或效果这一领域的更多研究将继续揭示这些疾病背后的各种因素,帮助我们接近潜在治疗方法