临床相关性旨在揭示人冠状动脉功能的新型监管机构

威斯康星医学院人体血管研究组（HVRG）的血管疾病研究中的新界利用新鲜的人类组织来解决血管生物学中的重要问题。专注于微循环，我们身体内部最小的血管，它们的目的是更好地了解冠状动脉疾病（CAD）和与微血管缺陷相关的其他临床问题。心脏病是全世界死亡的主要原因，治疗和预防的新方法至关重要。

微循环由血管网组成，包括小动脉、毛细血管和小静脉。它的主要功能是为组织提供氧气和营养，并清除代谢废物。微循环负责协调调节血管，使局部血液供应与组织的氧气需求相匹配——无论是在正常静息状态下，还是在对需要更多氧气和营养物质的外部刺激(如心率加快)作出反应时。

微循环和冠状动脉疾病
心脏病是全世界死亡的主要原因，并且与血管功能障碍直接相关的心脏相关死亡的重要部分。微循环的变化是冠状动脉疾病（CAD）的众所周知的早期指标。虽然CAD的年龄和发作与人冠状动脉和脂肪微血管扩张调节的变化有关，但调节这些变化的因素很难理解。虽然动物模型对健康和疾病的血管调节提供了一些洞察力，但它们通常不会直接转化为人类。

由于直接测量心脏微血管功能极具挑战性，需要其他方法来询问血管功能，以进一步理解在人类受试者中观察到的病理变化。由Julie Freed、David Gutterman、Matt Durand和Andreas Beyer博士组成的人类血管研究组(HVRG)采取了一种独特的方法，旨在增加我们对疾病发作时观察到的变化的机制理解。该小组使用从手术丢弃的组织中分离出来的微血管来探索为什么微血管功能障碍是心血管疾病的一个强有力的预测因子。他们的目的是识别临床相关的途径，并使用动物模型和细胞培养模型对这些进行更详细的研究，以支持从人类微血管中获得的结果。他们希望发现治疗和预防人类心脏病的新目标。

评估微血管功能
该团队在完整的人体组织样本中研究微循环功能，这是一种丰富的专业知识，这是一种提供明显临床相关性的方法。它们的专业方法采用插管的直接视频显微镜，加压的动脉瘤以评估微血管功能体外（在身体外）。通过这一点，HVRG团队已经出土了几种信号传导途径，其在正常情况下对血管间调的调节中发挥关键作用，急性应激和影响各种心血管障碍的理解和治疗的慢性病。

一种新颖的方法
人微循环不仅在调节组织灌注方面发挥作用，但已被认为是局部组织环境的调节剂。该团队认为，这为来自内皮（血管壁的细胞壁的细胞释放的众多扩张器和收缩因子提供了解释，这也影响了进一步下游的血管和周围组织的功能。

HVRG团队提出了一个新想法:微血管与其周围组织之间的通信是多通道的。也就是说，一氧化氮(NO，它能导致血管扩张)的释放通过阻断炎症来保持正常的组织功能。相反，在疾病状态或压力条件下，从内皮释放其他物质会导致细胞功能障碍、血栓形成和纤维化。他们的理论巧妙地解释了为什么微血管功能障碍是心血管损伤的一个强有力的预测因子。

心血管压力和疾病暴露了微血管扩张介质的动态特性，这种变化可以是剧烈的(如血管内压力的变化或药物干预)，也可以是慢性疾病，如CAD。HVRG团队及其合作者探索扩张器通路的变化，希望阐明微循环引起的功能障碍导致临床意义(如动脉粥样硬化)的途径。

该团队在完整的人体组织样本中研究微循环功能，具有丰富的专业知识，这是一种提供明显临床相关性的方法

血管舒张介质中的应力诱导的转变
在冠心病患者的冠状动脉中，一氧化氮介导的切应力扩张(血流介导的扩张，FMD)的损失由过氧化氢的释放(H₂O₂)来自内皮细胞的线粒体。有趣的是，过氧化氢和一氧化氮都是血管扩张剂，但它们对微血管系统和周围组织的健康有相反的影响——一氧化氮促进潜伏，而H₂O₂促进炎症和动脉粥样硬化。HVRG正在探索改变内皮释放的介质的机制，认为它在减少炎症引起的组织压力方面至关重要。研究人员正在研究适应性自噬(一种分解不必要细胞成分的调节机制)，这被证明是内皮细胞剪切诱导产生一氧化氮所必需的。他们的假设是，通过阻断自噬通量，NO减少，炎症增加，导致NO产生向H的变化₂O₂作为冠心病患者FMD的中介因子。

内皮线粒体功能的关键作用
涉及神经酰胺的产生的两条途径和端粒酶活性的减少在否定到H的转变中是至关重要的₂O₂．已知神经酰胺和降低的端粒酶活性抑制线粒体功能并促进诸如H的线粒体自由基生产₂O₂．端粒酶的传统作用是通过在端粒(染色体末端重复的DNA序列区域)上添加重复序列来保护细胞核基因组在细胞分裂过程中不被缩短;因此端粒酶可以保护染色体的末端不受损害。在急性应激条件下，端粒酶的催化亚基TERT易位到线粒体，在那里它被证明与线粒体DNA (mtDNA)结合。TERT在线粒体中的确切作用有些令人困惑，因为线粒体dna是圆形的，没有端粒来保护。神经酰胺是鞘磷脂酶的典型鞘脂产物，在内皮细胞中产生，存在于人血浆中，是动脉粥样硬化的危险因素。神经酰胺是癌症文献中已知的端粒酶活性抑制剂，它使神经酰胺和端粒酶都成为各种癌症治疗研究的活跃靶点，但迄今尚未成功。神经酰胺或抗端粒酶活性没有作为一种可行的抗癌治疗获得成功的原因之一可能是这些药物的一般毒性，表现为心血管毒性。然而，另一方面，如果仔细评估风险与收益分析，以神经酰胺和端粒酶或其相关途径为靶点可能是治疗冠心病和癌症的一种新的治疗策略。

由于线粒体功能似乎对人类心脏的生理血管扩张能力至关重要，HVRG正在研究线粒体损伤作为这些通路之间的因果联系。激活端粒酶或抑制神经酰胺生成都有助于防止mtDNA损伤。该团队已经证明，TERT再激活和转位到线粒体，以及神经酰胺水平的降低，可以恢复H的“正常”的血流诱导内皮依赖性扩张机制₂O₂到NO(从而从CAD表型转移)。他们的中心原则是mtDNA损伤是导致ROS产生增加的潜在原因之一。线粒体ROS已被证明促进小动脉硬化和内皮功能障碍的发展，使个体容易发生血管并发症。同时，众所周知，NO对线粒体ROS的产生有抑制作用，并增加端粒酶活性。

他们的理论整齐地解释了为什么微血管功能障碍是一种心血管损伤的强大预测因子

这些发现的相关性超出了实验室范畴。Durand博士与Marquette大学的Allison Hyngstrom博士合作，是第一批量化中风幸存者腿部肌肉收缩时充血血流反应的研究者。他们发现，在肌肉收缩期间，流向瘫痪腿(中风导致的功能受损)的血流量减少与腿部力量减弱和运动控制能力差密切相关。他们的研究发现，中风后外周微循环(腿部)明显受损，微血管功能的改善有助于改善这一人群的运动功能。此外，Durand实验室正在探索简单的无创方法来改善微血管功能。应用一种称为缺血调节的技术(使用血压袖带进行短时间的间歇性肢体缺血)足以改善瘫痪的腿部力量和大约15%的充血血流量。这种强度的改善也伴随着动脉血流介导的扩张的急性改善。目前,Drs。Durand and Freed from the HVRG正在联合进行一项临床试验，该试验将研究缺血调节对手术前老年结肠癌患者周围血管功能和衰弱的影响，这些患者传统上手术效果不佳。

这些发现在一起强调了微循环功能障碍的令人不安的识别，这有助于人类的心血管和其他慢性病的发展。HVRG的持续研究连接了微孔化的已知功能，整齐地解释了其在人类受试者中的疾病发展的亲密联系。HVRG团队的临床相关数据从人体组织应用，希望为疾病提供详细的机制理解，以培养可以转化为诊所的新型治疗方法。