CNS药物开发的进展

影响中枢神经系统（CNS）的疾病的全球患病率要求为这些未满足需求的有效疗法的发展。然而，CNS疾病的药物开发因衡量药物候选者是否正在进行和影响人脑的有限能力而变得复杂，特别是在早期的人类试验中。Researcher博士（ilan）Rabiner及其同事研究：Roger Gunn博士和jan乘客在Invicro博士突出，突出了翻译成像技术的独特能力，例如PET和MRI扫描，提供此信息。早期药物开发的这些进展有可能大大降低制定药物的成本，并帮助提供有效的新药物。

超过10亿人患有全球中枢神经系统（CNS）的疾病。在过去的几十年里，许多疾病的药物治疗使得CNS疾病的药物的发展相对迟缓。部分原因是我们确定有限药物化合物在药物发育早期阶段的能力有限。相反，数百万美元是研究和测试化合物，这些化合物在大规模人类试验较长且昂贵的延期期间被发现无效。

正电子发射断层成像(PET)和磁共振成像(MRI)等转化成像技术是一种无创技术，能够提供药物在人体中的分布、药物与其预期靶点的相互作用以及由此产生的药物疗效的直接和定量数据。这些信息可以用来阻止那些不会成功的化合物的开发，并确定有希望的化合物在后期临床试验中测试的剂量范围。这使得资源可以集中在开发最有前途的药物化合物上，从而减少后期药物开发的规模和成本。伦敦Invicro公司的Eugenii Rabiner博士、Roger Gunn博士和Jan Passchier博士将他们的研究重点放在了这种转化成像技术上，以推进治疗中枢神经系统疾病的药物开发。

药物开发过程
药物的开发是一个漫长而昂贵的过程，跨越近十年，每一种新药投入市场的成本超过20亿美元。必须进行许多阶段的测试，才能被认为是安全有效的用于患者。

首先，鉴定体内的特定分子靶标，筛选许多化合物以允许与该靶标相互作用。如果这产生有前途的铅化合物，则会产生和筛选类似物库以确定最有效的。鉴定的候选化合物最初进行体外和体内临床前测试，以了解它们是否有效，是否出现任何毒性问题。体外测试通常会使用分离的细胞和组织体内实验将在动物模型上进行。虽然在药物测试中使用动物是有争议的，但它仍然是药物开发过程中的一个必要步骤。减少动物试验(所谓的3Rs - Replace, reduce, Refine)的努力受益于非侵入性成像方法，因为它们允许在更少的受试者中重复试验，并提供更多的生理学相关数据。

占用性研究的信息的丰富性还允许估计在后期人类试验之前通常不可能进行[那是]。

如果候选化合物被发现是有效的，并且没有出现不可接受的安全信号，那么就可以在人体上进行试验。人体试验有4个阶段，旨在证明新药物的安全性和有效性，每个阶段的规模、资源强度和成本都在增加。第三阶段的研究可能耗资数亿美元，而且往往为候选人的失败提供了舞台。因此，迫切需要改善早期I期和II期临床试验中候选药物的特征，以增加它们进入长期和昂贵的III期研究时成功的可能性。

药物开发的三大支柱
已经制定了三个支柱方法以定义在早期发展中可以获得的信息，以显着增强毒品候选人成功的概率。三个柱子是（1）组织暴露的证据（药物渗透到目标组织的程度），（2）分子靶啮合的证据（药物与生物靶点相互作用的程度）和（3）药理活性的证据（药物调节其分子靶点和随后的途径的能力）。

虽然许多药物作用可以通过测量血液中的药物浓度来监测，但由于血脑屏障的存在，阻止许多药物进入大脑，监测中枢神经系统药物的作用就更加困难。PET成像具有独特的位置，能够监测药物组织分布和靶点的参与，并能与各种MRI技术结合提供药物药理活性的有用信息。

用正电子发射同位素(11C或18F)取代候选化合物中的碳或氟原子不会改变其药理学或物理化学性质，并允许可视化化合物在体内的分布。药物在人体组织(如大脑)中的绝对浓度可以被准确地量化，并与在血浆中测量的浓度进行比较，以了解其组织分布。

用于分子靶标的无线电标记的工具化合物或无线电配体，允许定量定量该分子靶标的密度。将脑部的脑中的脑中的可用靶（例如特定受体或酶）的密度与候选药物的剂量施用进行比较，允许计算由特定剂量占据的总靶标的比例药物。该信息可以确认药物目标参与。这种方法通常被称为“占用研究”，优选上述药物分布研究，因为它允许除脑进入外，还允许药物靶靶接合的定量评估。可获得这种研究可获得的丰富的信息使得能够预测在患者的后期阶段的阶段的患者中重复剂量研究产生的目标接合水平。使用适当的实验设计和分析方法意味着这些信息可以在I期中首先在第一期中提供，单一升序的剂量研究。

“占用研究”的性能需要特定的分子靶标的特定无线电配体的可用性。除非已经可用（真正的左右40个CNS目标），必须开发一个新的无线电配体，需要12个月或更长时间的复杂过程，以及在药物开发计划的过程中应该提前计划。近年来硅化物造型造型中的引入加速了通过优化起始系列的候选分子选择来发展新型无线电配体的生物标志物发育过程。

宠物成像是独特的，能够量化CNS药物发育的三个支柱中的每一个。

诸如血氧水平依赖(BOLD)和动脉自旋标记(ASL)功能磁共振成像(fMRI)等技术可以提供给药后大脑活动变化的无创信息。在同一项研究中，功能磁共振成像(fMRI)可以与PET有效结合，提供靶点参与和药物药理调节的信息。

替代的成像途径来评估目标调制或下游效果包括测量患有疾病进展的蛋白质的密度的变化（例如错配的蛋白质β-淀粉样蛋白或τ-蛋白在阿尔茨海默氏症患者的脑中聚集）。其他方法包括测量药物候选者对脑免疫细胞，小胶质细胞的增殖的直接或间接（下游）效应，作为脑炎症的迹象，或者在突触突出的神经递质分子如多巴胺和血清素的释放中的变化（脑细胞之间的间隙）表示脑功能的变化。靶调制或下游效果的检测提供了新的化合物是药理学活性的信心 - 并且与占用研究中获得的数据结合可以允许确定给药的剂量和所得的药理学作用之间的关系。

Eugenii Rabiner博士和Roger Gunn博士的2017篇论文介绍了在转型成像中支持CNS药物开发的应用中的现有技术。随着越来越多的生物标志物正在开发，占用研究和宠物成像可以提供的信息量将迅速扩张。这对加速CNS药物开发领域具有巨大意义，减少了研究效果化合物的资金和资源，并集中努力为CNS疾病制定有效治疗方法。