健康和医学

果蝇Fezf被发现在神经回路的形成中是必不可少的

数十亿个神经元在大脑中达到高度有组织的神经电路。这些电路的创建是一个复杂的过程,神经元必须找到正确的合作伙伴。来自哈佛医学院的Matt Pecot及其同事对理解这种神经电路形成有兴趣。在他们的学习中,通过使用果蝇他们已经确定dFezf基因是这个谜题的重要组成部分。

大脑是灰色的、黏糊糊的、布满皱纹的,看起来并不那么令人兴奋。但如果你使用显微镜,它会变得更加有趣,你可以看到细长的、线状的神经元,它们对你做的几乎所有事情都很重要——思考、计划、感觉、看到、打字、理解、阅读这篇文章,等等。

神经元在称为突触点的点连接电线以在大脑上发送信号和消息。When you are young your brain is making loads of synapses because it is learning lots of new things – it’s learning how to understand what you see and hear, how to remember a name, recognition of family, how to speak, how to walk and so on. So, it’s important that these neurons connect correctly. But how do they do it? There are so many neurons how do they know which ones to partner up with?

果蝇视觉系统的解剖学(改编自Fischbach and Diettrich 1989)。该数据此前发表于Millard, S. S., & Pecot, M. Y.(2018)。的组合列和层的策略果蝇视觉系统。神经发育,13(1)。doi: 10.1186 / s13064 - 018 - 0106 - 9并遵循知识共享许可CC BY 4.0。

想象一下,我给你一盒电线,让你把它们全部连接起来,制造一个机器人。这听起来有点棘手,但我想知道是否有一些说明?生物的指令存在于我们DNA的基因中。马特·佩科特和他的研究小组对寻找帮助神经元在大脑中找到正确连接的基因很感兴趣。

为什么要飞?
您是否花哨地捐赠了一部分大脑进行研究?最有可能不是,这就是研究人员使用模型来帮助弄清楚人类发生的事情,通过研究模型,研究人员可以深入了解人类的生物学。Matt Pecot和他的研究人员使用黑腹果蝇研究神经元是如何相互连接的。使用果蝇的主要原因之一是它与人类大脑的相似性。这两个果蝇人类大脑的视叶(大脑中解释所见的部分)有复杂的分层电路。研究这一区域还可以让研究人员看到和研究单个神经元——这是另一个使用神经元的重要原因果蝇!!Matt的小组对分层电路如何形成的感兴趣果蝇

马特认为,这种组装电路的机制可能在进化过程中一直没有改变,所以它将在多个物种中被发现。

进入M3
令人困惑的是,视叶被分割成更小的部分——我们只需要知道其中的两个部分,椎板和髓质。来自板层的神经元,很有帮助地被命名为板层神经元,髓质中的突触。在一个成年人果蝇,Medulla清楚地组织成明显的层:由层状神经元的突触形成的M1-M10。但这些层是如何形成的?这一切都在耳罩!让我进一步解释一下,L3是粘膜神经元在髓质中突触。在成年人果蝇, L3神经元突触位于M3层。该研究小组此前确认了一种名为果蝇FEZF(DFEZF为短,又名耳罩)在L3神经元中,并且有兴趣了解它是否在靶向L3到M3层中的作用。

外层从宽域以逐步的方式开发。H APF = puparium形成后的小时数(a)薄层神经元轴突L1-L5的成人形态的表示。Lamina Neuron轴突的树状物有助于定义特定的外髓层层。(b)早期蛹发育中的椎板神经元生长锥L1-L5图。在离散层中的树立中粘附之前,薄膜生长锥终止于外髓质内的远端或近端结构域。该数据此前发表于Millard, S. S., & Pecot, M. Y.(2018)。在果蝇视觉系统中组装柱和层的策略。神经发育,13(1)。doi: 10.1186 / s13064 - 018 - 0106 - 9并遵循知识共享许可CC BY 4.0。

再见耳罩
研究人员试图了解基因重要性的一种方法就是去除它!当基因消失或被破坏时,你可以看到它对神经元的影响。在这种情况下,科学家们对L3神经元是否在没有dFezf的情况下在M3上突触感兴趣。马特的研究小组使用了仍在发育神经元连接的果蝇来观察dFezf的重要性。被选中的果蝇处于蛹的发育阶段,幼虫正在蜕变为成虫。在这里,研究人员遇到了一个问题,他们发现成熟的M1-10层在果蝇蛹中不存在!在这个阶段,髓质层还没有完全形成,但他们观察到两个更宽的区域——远端和近端区域。研究人员进行了敲除实验,发现在没有dFezf的果蝇蛹中,髓质远端区域的L3神经元停止生长。然而,在具有dFezf功能的对照蛹中,研究人员发现L3在近端区域突触。似乎在发育过程中,dFezf在将L3靶向至近端区域方面很重要。 The researchers continued to study the flies throughout development. They found in flies without dFezf that the mature layers, M1-10, weren’t distinguished and the neurones displayed abnormal architecture. However, in the flies with dFezf, they found L3 neurons had integrated into the developing M3 layer. By knocking down dFezf the researchers were able to answer their question – dFezf is important for targeting neurons to the correct layer during development!

该团队进一步深入研究,以弄清楚dFezf到底是如何确保L3神经元在M3中突触的。他们想知道dFezf是否直接控制L3突触的位置,或者是否有第三个因素参与。为了做到这一点,他们在另外两个同样在髓质突触的板层神经元中表达了dFezf。研究发现L5神经元在近端突触,因此表达dFezf对突触位置没有影响,它仍然在近端突触。然而,L2神经元通常在远端区域突触,所以如果dFezf表达,那么如果dFezf是指导性的,那么L2会在近端区域突触。马特和他的团队发现了这个!这意味着dFezf在指导神经元生长方面具有重要作用!

(a)在髓质发育早期,DFEZF促进L3生长锥体对外髓肿的近端的靶向。DFEZF可以通过控制DPR基因表达的程序来调节该步骤。(b)L3生长锥体分离在显影M3层并分泌尿素素,其调节层内R8生长锥的附着。DFEZF还通过激活L3神经元中的Netrin表达来调节该步骤。(c)在M3层内,L3和R8轴突突触到TM9枝晶。当DFEZF功能丢失在L3神经元,L3和R8轴突中,在TM9枝条正常地支配M3层时,L3和R8轴突。结果,与TM9神经元的连接被破坏。这个数字之前在Pecot,M. Y.等人发表。(2018)。果蝇FEZF通过细胞内在和细胞外部机制坐标坐标。 eLIFE,7:e33962.https://doi.org/10.7554/eLife.33962并遵循知识共享许可CC BY 4.0。

dFezf在指导神经元生长中具有重要作用。

这是怎么呢
我们知道DFEZF在靶向L3神经元至M3中是重要的。但DFEZF实际上是什么?它是否像海盗一样对船上的船员大喊大叫?可能不是。事实上,马特的研究小组有一些令人信服的证据证明了一些其他更有利的沟通机制可能在戏剧。它们良好地看看神经元中基因的表达水平,其中除去DFEZF,在其运作的位置。他们发现许多基因受到DFEZF缺乏的影响,包括参与调节细胞表面和分子释放的基因。DFEZF可能是通过调节其他基因的表达来引发层形成的主调节剂基因。研究小组面临改变多种基因的水平,必须更详细地选择最佳候选人。这次幸运赢家是涅林。

Netrin
Netrin或简称Net以两种形式存在——A和b。研究人员将重点放在了NetB上,因为它在L3神经元中更多。他们发现,阻断L3神经元中dFezf的表达导致了NetB的减少,这证实了他们最初的想法,即NetB的表达需要dFezf。他们还发现,NetB在支持其他通信方面也很重要,包括调节另一种称为R8的神经元进入M3的突触。dFezf似乎很忙,它不仅调节L3神经元到M3的基因表达,而且还调节NetB的表达,将其他细胞召集到M3层!记住,还有其他9个细胞层,所以类似的基因很可能会协调它们的组装,就像dFezf协调不同细胞的M3层。

来自其他组的研究人员还确定FEZF对于在哺乳动物(小鼠)中组装这些分层电路的重要性。Matt的集团建议将这种组装电路的机制是进化的保守 - 在整个进化中保持不变,因此它将在多种物种中找到。在此之前可以肯定地说,需要更多的研究。本集团希望研究DFEZF调节以确保DFEZF组装这些分层电路的其他基因。

个人反应

您认为学习神经电路的形成将为影响大脑的疾病提供洞察力或治疗疾病吗?

绝对地。它变得明显,神经连接中的发育缺陷是神经障碍的因果关系。因此,了解在开发期间如何建立神经连接的基本分子原则是必要的。

使用这些原则作为指导,将使我们能够开发治疗策略来恢复患病个体的正常神经回路。

本文是在研究团队的批准下创建的。这是一个合作制作,由那些特色的支持,免费援助,全球分发。

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