计算生物学数学建模如何帮助治癌

理解活细胞工作的困难程度,因为生物细胞中发生多变复杂过程复杂度可以通过将这些进程拆分为简单组件并聚焦于特定机制来解释。研究方法之一是使用数学方程-基础计算建模.Susan Martins博士 创始人兼CEO生物系统策略LLC正在探索普通微分方程和机器学习如何应用到癌症数据中用于生物标志发现和药开发,从而改善personalised medicine.

生物学研究生物体可描述为复杂系统细胞可多重复杂功能,如蛋白质生产和光合作用,生物系统动态分解,难以分析然而,使用量化度量可更容易解释具体机制换句话说,细胞行为可以简化,侧重于一个具体方面,而只考虑与所问问题相关联的细胞元素生物现象可用数学方程近似原理基础计算模型使用物理和化学法则表示生物机制

计算模型使我们能够模拟现实并做出医学实用预测,从药开发到生物标志发现Susan Mertins博士,BioSystems策略CLC创建人和CEO使用计算建模和机器学习检测药标和生物标志帮助开发个性化癌症处理方法

创建计算模型

计算模型的第一步是知道什么想建模似似显而易举,但若能清晰了解这一点,将决定你对模型和分析的选择,最近数位实地研究者强调过这一点(例如Fogarty等人,2022年,Braakman等人,2022年)。概念阶段后再建实模型并写模拟代码这样做时,需要考虑如何验证模型:这一步骤包括估计参数和校准模型(Braakman等人,2022年)。Musuamba等描述(2021年),验证可被视为正确解方程,而下一步骤-验证-由正确方程解析组成模型验证能力模拟感兴趣的条件并有反映模型质量的某些敏感度和不确定性最后,人们可以比较模拟数据评估模型可靠性,例如使用实验结果

机器学习帮助建立连接 不太可能由我们实现,例如预测癌症生存

几类模型

模型类型取决于生物过程时空尺度(Dada和Mendes,2011年)举例说 酶间反应比全机开发快细胞内部尺度可用普通微分方程描述,该方程包含单变量并描述粒子随时间移动蛋白梯度等机制用偏差方程描述(PDE),该方程涉及多变量,因此可描述时变面(Carbo等人,2014年)。细胞尺度有两个主要模型选择,取决于空间和时间是否被视为离散式(at-lattice)或连续式(off-lattice)(Nava-Sedeño等人,2020年)。代理模型是一种典型离拉特模型,用来描述系统个体元素之间的交互作用上拉模型可划分为两大类:单像素表示代理的细胞自动机和像素集合的细胞波茨模型-换句话说,它可以模拟集体行为和个人行为细胞波子模型可提供更高分辨率,但计算成本更高整细胞建模可综合生物系统的不同尺度并预测遗传机制产生可观察特征的方式

应用模型治癌

癌症是一种复杂疾病,因其异质性难以治疗:不同的病人有不同变异的肿瘤,甚至同一种肿瘤的细胞也可能有不同变异。处理肿瘤具有挑战性,因为如果某些细胞对处理有抗药性,肿瘤可复发病人可能有不同的新陈代谢和对药的不同反应理解细胞级疾病作用对有效治疗至关重要

细胞响应是一系列分子事件的结果 完全被称为信号传导路径或'响应网络'蛋白质形状决定路径结果,像形状指令那些蛋白质被吸引/反射和蛋白质相互作用转基因路径取决于蛋白质的富集度和反应速度控制各种机制,如基因表达和新陈代谢,癌症干扰响应输出还依赖反馈循环并敏感输入具体地说,手机响应可以通过负反馈环路阻塞并通过正反馈环路推广正常条件下蛋白量翻倍比响应率翻倍,但代表蛋白浓度的ODE随时间推移显示,化学响应并非总是线性(Goldbeter和Koshland,1981年)。比方程变化反应速率和初始蛋白富集度与输出细胞响应不成比例(例如作用或能量生成)取而代之的是,蛋白质变得超敏感度,即路径输出受初始蛋白浓度小小变化更多影响建模信号转换计算机可描述为动态或动能,使用这些模型可研究药效机制或药效学

MAPK反射信号和抗药性

单子激活蛋白质动脉路径包含蛋白质,叫作动脉,将磷酸盐类添加到其他蛋白质中修改功能只有当蛋白质激活时,才可能使用这种磷化机制,这意味着它处于正确形状中。级联包括因控制细胞扩散而变换的蛋白质、软骨质疏松症(细胞死亡)、细胞机能分治Rauch等解释计算模型帮助理解MAPK网络举个例子,当两个蛋白反应并形成二分位数(两个完全分子联通-进程二分化)时,这可能导致抗药性总的来说,药效取决于药和蛋白质对蛋白质形状的影响偏向稀疏蛋白和无药蛋白,但这种整齐化激活无药蛋白而不是抑制它可比较二分化进程和拼图:如果两片互为补充合用,它们更有可能稳定在一起。进毒蛋白和无毒蛋白很容易绑在一起,导致角虫积聚并产生抗药性单靠两种无效药合用可克服药阻

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查找生物标识物和毒品目标

Mertins在审查中展示计算模型如何用来表示Mapak树脂路径蛋白浓度(Mertins,2022年)。她解释说ODE可用于描述蛋白变换量,也称磷化水平模拟需要从proteomic数据库输入初始量化参数从ODE输出中,机器学习可应用到发现新生物标志和新药目标机器学习确实帮助我们建立不太可能由人建立的联系,例如预测癌症生存或能及早检测癌症举例说,可调查ODE产生的蛋白质修改程度,以查找与癌症预测相关联性除此以外,新药目标可以通过仿真突变发现,防止蛋白质生产:代表蛋白质的参数可以去除模拟变异效果通过系统化方法评估蛋白质的重要性,可以分析模拟结果蛋白质缺失会导致癌症细胞死亡,这意味着蛋白质是一个有前途的药目标。

个人化医学建模

使用计算模拟有许多长处通常比实验快低廉, 使得更多候选药目标能够揭晓, 这对于为个体病人定制药类大有帮助计算模型还减少处理相关风险:数字双生子可理解癌症对药物的反应取决于模拟中病人的分子剖面此外,它可以帮助预测抗药性并进化肿瘤可设置条件和参数回答具体问题,时间步骤可控制集中关注特定兴趣方面

模拟常受假设约束 即简化现实 并需要实战世界验证尽管存在这些限制,计算模型使我们能够更快高效地转向药物发现和复杂疾病个性化处理,而我们无法用其他方法管理这些复杂疾病。