控制镁通量:PRL-CNNM复合物的核心作用

镁是人体必需的金属离子。然而，它作为一种辅助治疗疾病的能力是一个知之甚少的科学领域。加拿大蒙特利尔麦吉尔大学的Michel L. Tremblay教授和他的团队正试图改变这种情况，目前他们正在研究新发现的PRL-CNNM通路在控制镁的作用机制中的作用。这一突破性的发现对我们理解癌症、新陈代谢、昼夜节律和传染病都有意义。

镁(Mg2+)是一种存在于地球、海洋和所有生物中的金属离子，是生命所必需的。它存在于身体的每一个细胞中，具有许多重要的功能，特别是在支持生化反应方面。值得注意的是，它是三磷酸腺苷(Mg-ATP)的内在成分，这是存在于所有生命形式中的普遍能量存储。它最广为人知的功能是支持食物转化为能量的生理过程。镁有助于从氨基酸中产生新的蛋白质，肌肉的收缩和放松，以及调节神经递质——在大脑和神经系统中传递信息的化学物质。它还支持基因维护，帮助保持适当的RNA和DNA结构。

镁是多种健康状况的有效治疗剂，包括心律失常、偏头痛、哮喘和癫痫。由于它在维持生物体健康功能方面的重要作用，科学家们几十年来一直在研究它在疾病中的潜在作用。研究特别关注了调节细胞内镁存在的过程。

这就是米歇尔·l·特伦布雷(Michel L. Tremblay)教授的切入点。与他的团队一起，他发现了调节细胞内镁存在的主要途径之一。他的团队最近的开创性研究表明，一种新发现的途径，依赖于某些蛋白磷酸酶和镁转运体之间的相互作用，可能在控制细胞内镁浓度方面发挥重要作用，这对无数的细胞过程和疾病都有影响。

通往进步
在最近的研究中，Tremblay教授指出，PRL-CNNM途径在控制细胞内镁的浓度以及三磷酸腺苷(ATP)的产生方面发挥了作用。三磷酸腺苷是一种有机化学物质，为细胞过程提供驱动它们所需的能量。

“PRL”和“CNNM”的首字母缩写来自于该途径对两种蛋白质及其相互作用方式的依赖。第一个是再生肝磷酸酶(PRL)蛋白，它有三种形式，分别被恰当地命名为PRL-1、PRL-2和PRL-3。这些PRL蛋白然后分别与四种镁转运体中的一种相互作用，称为cnnm1,2,3和4蛋白。

到目前为止，尚不清楚这些相互作用是否在镁运输中发挥作用，或者它们是否只是作为细胞的镁传感器。但目前的研究结果表明，PRL-CNNM蛋白复合物的含量越多，细胞内镁含量越高。把它想象成三个人(PRL蛋白)从四辆车(CNNM转运体)中选择一辆来驾驶——驾驶这些车会导致细胞内镁的增加。事实上，PRL-CNNM复合体的核心作用是由它在所有脊索动物中进化保守这一事实支持的。

镁突变
Tremblay教授和他的同事在一项用小鼠进行的研究中对其中一种PRL蛋白进行突变，证实了这一现象是正确的——当PRL- cnnm相互作用被抑制时，细胞内的镁产量减少。通过他们的研究，他们还发现PRL酶和CNNM蛋白共同作用，它们的协同作用调节了细胞中的镁水平。

PRL-CNNM:致癌途径?
这项研究的意义是巨大的。PRL基因在几乎所有人类癌症中的显著表达，以及在转移性(扩散)肿瘤中PRL水平高于非转移性肿瘤的事实，表明PRL参与了癌症扩散的过程。

因此，Tremblay教授和他的团队将注意力转向了进一步了解这一领域，研究PRL酶对癌症生长的影响。

再次以小鼠为模型，他们的研究发现——令人惊讶的是——减少癌细胞中PRL蛋白的数量显著降低了肿瘤的生长速度。换句话说，PRL酶水平越低，癌症生长水平越低。

不仅如此，研究小组还发现，PRL或CNNM基因的突变降低了细胞内的镁水平，导致癌细胞代谢减少，从而阻止它们入侵其他组织。因此，这可以解释PRL-CNNM途径的致癌作用，其结果可能会改变生活:如果这一过程在人类中同样发生，可能会开发出不同的癌症预防和治疗方法。

PRL-CNNM途径在控制细胞镁浓度方面发挥重要作用

复合体和癌症
到目前为止，Tremblay教授和他的团队已经发现细胞内镁的平衡和PRL-2酶的促癌功能之间的联系，并确定CNNM复合物是prl的关键结合伙伴。

有趣的是，研究小组发现，为了确保PRL在正常细胞中充分存在，需要较低的镁浓度来表达PRL-2酶。相反，需要更高的镁浓度来抑制PRL-2酶的表达，从而维持细胞内镁浓度的平衡。把它想象成平衡跷跷板——你需要一个人向上推，另一个人向下拉来创造平衡。

然而，癌细胞的运作方式不同。这些细胞依赖较高的镁浓度来增加PRL-CNNM通路的活性，确保它们的生存和复制。因此，在转移性肿瘤中PRL的表达通常较高是有道理的，转移性肿瘤就是癌细胞扩散到周围组织的例子。由于Tremblay教授和他的团队的发现，PRL-CNNM通路的作用现在已经被确定为癌症转移能力的一个主要部分。

PRL-CNNM:其他的影响
尽管PRL-CNNM复合物最初的研究重点是癌症，但麦吉尔大学的研究小组后来发现它还有其他重要的代谢功能。他们证明PRL-2缺陷的小鼠有不正常的生理，导致生长迟缓、身体成分改变和出生后更高的死亡率。其中一些影响似乎与性别有关——尤其是在对维持体温很重要的棕色脂肪细胞中——因为女性的PRL水平高于男性。雌性激素可能对PRL基因的表达有积极作用，增加了可用PRL的数量。

PRL-2缺乏的小鼠也表现出昼夜节律的改变——调节能量消耗、睡眠模式和新陈代谢的内部时钟系统。这一机制的重要性最近被2017年诺贝尔生理学或医学奖授予杰弗里·c·霍尔、迈克尔·罗斯巴什和迈克尔·w·杨，以表彰他们发现了控制昼夜节律的分子机制。不仅如此，Tremblay教授的另一项研究还发现了证据，表明PRL-CNNM途径参与了能量代谢——动物和人类将摄入的食物转化为能量的化学过程。

此前的研究已经确定镁是代谢和昼夜节律过程的调节器，但在最近的一份报告中，Tremblay教授发现PRL-CNNM蛋白直接受到昼夜节律控制蛋白的调控。上午，PRL-CNNM复合物水平升高，增加细胞内镁的浓度。这有助于代谢输出，唤醒我们，为我们提供一个积极的一天的开始。相反，在一天结束时，细胞内的镁浓度会减少，让我们的“细胞炉”冷却下来，鼓励我们休息。

特伦布雷教授的工作领域可能具有巨大的影响，尤其是在癌症研究领域

最后，但更令人兴奋的是，PRL-CNNM复合物被发现可被病毒感染调节。特伦布雷教授和特奥多罗的麦吉尔实验室的发现表明，与癌症类似，某些病毒依赖于激活PRL-CNNM复合物，以产生最佳病毒繁殖所需的更高水平的镁。这似乎也适用于许多人类寄生虫，包括与Tewari博士(诺丁汉大学)合作的疟疾病原体，这为抗击这些病原体提供了一种新的可能性。

前进的道路
Tremblay教授和他的团队的研究为新发现的PRL-CNNM蛋白复合物以及控制细胞内镁浓度的生物学重要性提供了重要证据。他们的研究将为进一步研究镁在代谢和治疗方面的作用提供信息——在疾病预防方面。

这一领域的研究意义重大，尤其是在癌症研究领域。肿瘤生长与PRL-CNNM途径和细胞内镁的通量控制有关。提高对这一领域的理解，并将研究视角从小鼠扩展到人类，不仅将拓宽我们对控制镁浓度的分子过程的知识，而且还可能导致肿瘤和对抗传染病的新疗法。

有一件事是肯定的:镁的作用从未如此重要过。