细胞外囊泡：深入了解阿尔茨海默病的机制

西班牙马德里IMDEA食品与健康科学研究所的Aida Serra博士，新加坡南洋理工大学的Siu Kwan Sze博士和西班牙塔拉戈纳Pere Virgili研究所的Xavier Gallart-Palau博士，正在推动关于阿尔茨海默病(AD)及其进展的机制的研究。为此，他们正致力于通过被称为细胞外囊泡(ev)的特殊细胞载体进行细胞间通讯。最近的研究表明，神经血管单位和持续血流的变化高度影响脑内EV分子谱。研究人员还发现电动汽车可能与AD的细胞维护机制受损有关。

众所周知，阿尔茨海默病是认知能力下降和痴呆的最主要原因。与这种毁灭性疾病相关的最良好录制的神经病理学迹象包括在抗疾病大脑中观察到的老年斑块和神经纤维绦虫的积累。这些附聚物通常由蛋白质的积聚，即淀粉样蛋白β和TAU引起。淀粉样蛋白β蛋白衍生自称为淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的前体分子（APP），其主要由AD患病的大脑中神经元产生。虽然蛋白质等蛋白质的积累是Ad的主要迹象，其开发和进展，但在经历自然老化过程的非患病的大脑中也是明显的。

研究人员不可避免地认识到AD进展背后的其他分子机制也在起作用。西班牙马德里IMDEA食品与健康科学研究所的Aida Serra博士与新加坡南洋理工大学的Siu Kwan Sze博士以及西班牙塔拉戈纳Pere Virgili研究所的Xavier Gallart-Palau博士合作，是一群研究人员中的一员，他们正在努力阐明可能有助于AD进展的微妙的分子拓扑结构。

细胞外囊泡
Serra博士和她的同事一直在研究微小的纳米级脂囊泡，这些脂囊泡负责细胞物质的运输，包括信号脂质、蛋白质和遗传信息。脂质是由氢和碳分子链组成的流体结构。它们可以形成复杂或简单的结构，构成脂肪、蜡、激素、油、维生素等物质，以及大多数不是由蛋白质构成的细胞膜。因此，脂质囊泡(如细胞外囊泡(ev))可以被描述为位于细胞内外的结构，其中包含由脂质双分子层包围的液体或细胞质(细胞液体)。

众所周知，阿尔茨海默病是认知能力下降和痴呆的最主要原因。

不同类型的电动汽车
身体组织中的大多数细胞都含有细胞器(细胞的“内部器官”)，这些细胞器的表面像电动车一样由脂质构成。有些电动汽车是通过在形成时包裹其运载物的细胞脂质膜出芽形成的。这些类型的ev被称为微泡，也可能包括凋亡小体和肿瘤小体。电动汽车可以在细胞外进入细胞间隙，充当细胞间通讯的重要信使。这使得各种重要过程的有效操作成为可能。另一种类型的EV被称为外泌体，它通过多囊体进入细胞内，形成细胞内囊泡，从细胞表面和细胞外空间携带物质。

众所周知，电动汽车能够在相同或不同组织的细胞之间穿梭，在移动过程中交换它们的货物。电动汽车可以进入和离开中枢神经系统(CNS)，能够通过血脑屏障。虽然已有研究证实了这一途径和其他EV途径，但关于这些细胞外囊泡是否或如何导致中枢神经系统疾病，如AD，尚不清楚。

ev和神经血管单元功能障碍
2019年，Serra博士、Sze博士、Gallart-Palau博士、Hase博士和Kalaria博士努力阐明，在临床前和临床人类痴呆症中，大脑低灌注(CH)是否改变ev的分子组成，同时影响神经血管单位。低灌注是指流向身体器官和组织的血流量减少的情况。研究人员使用了在向大脑供血的大动脉附近安装了微线圈的老鼠模型。这一过程被称为双侧颈总动脉狭窄(BCAS)，用于限制血液供应，从而限制氧气向大脑的流动。对照组小鼠接受了没有植入微线圈的Sham(假)手术。然后对脑组织中的ev和循环ev进行分析。此外，还比较了bca和死后受临床前AD和混合痴呆(Dem)影响的人脑组织之间ev的分子谱。

值得注意的是，研究人员发现，只有缺氧（缺乏氧气供应量）的BCAS小鼠的EV，与缺氧条件下的血脑屏障（BBB）的破坏与接受另一种形式的外科手术的小鼠相比。此外，对脑部的血流限制改变了EV生物合成，包括特异于Ad发病机制的蛋白质（例如，相关的受体，SORL1）。当将BCAS小鼠的EV蛋白质含量与假对照进行比较，并且临床前AD和DEM脑组织时，共用蛋白包括参与蛋白质分选（VPS37C），降解（RNF114，RNF181，UBE2）和细胞生长（OGRFL1）的那些。还鉴定了早期AD的EV蛋白（OGRFL1，缺氧相关的EFEMP1，RNF114，RNF181，UBE2）和混合痴呆（EFEMP1，缺氧相关AGP，VPS37C）。

电动汽车和AD进展
在2020年发表的一项研究中，研究团队使用了来自具有AD组织学特征的供者脑组织、Dem和年龄匹配对照组的ev的无偏差蛋白质组分析，以调查它们在AD进展中的潜在作用。蛋白质组是生物体表达的一整套蛋白质。

本研究结果表明，在AD的临床前阶段ev的生物合成发生改变。这在他们的数据中得到了说明，显示了EV蛋白的增加以及以MHC(主要组织相容性复合体)1类标记为特征的EV的增加。MHC 1类标记或抗原本质上是身体内所有细胞(血细胞除外)表面的蛋白质复合物，它将致病抗原或来自细菌或病毒的“非自身”物质呈现给负责摧毁致病物质的其他细胞。MHC 1类复合物因此对细胞免疫和保持身体安全是不可或缺的。

在以前的研究中，含有MHC类抗原的ev被认为是骨髓树突状细胞(DCs)。研究表明，树突状细胞的功能特性在淀粉样蛋白毒性反应中发生变化，诱导促炎分子的释放。在Serra博士及其同事的研究中，研究结果提供了明显的证据，支持ev介导DCs和淀粉样蛋白之间的相互作用。

本集团的研究突出了脑EVS在AD神经病理学建立和进展中的重要性。

为了支持他们的假设，“血管组分在脑EV中的影响可能衰减在广告过程中”，晚期蛋白质组聚类揭示了DEM之间的常见模式和AD的所有分析阶段仅在临床前的广告阶段仅易于识别。在临床前阶段和广告过程中，团队观察了应用程序增加。还观察到朊病毒蛋白（PRP）的共同上调，并且在临床前阶段最高，然后恢复到对照中看到的类似水平。塞拉和她的同事博士认为，PRP可以用于在脑EV中螯合应用，然后在通过临床前阶段后的机制中突然衰减。

在EVS中也观察到加巴帕普蛋白的存在，但其包含在AD的后临床后阶段中断。发现与溶酶体相关的灯1蛋白缺乏EVS，但在广告过程中脑组织中显着上调。加巴普蛋白在分解称为细胞中的细胞器的过程中是必不可少的，并且用于在水道中闭合囊泡（损害线粒体的降解）。

2020年由Serra博士、Sze博士和Gallart-Palau博士领导的研究强调了ev在AD的神经病理生理学中的重要性。在AD临床前阶段，EV含量反映了促炎和神经病理特征，与自噬受损(功能失调的细胞成分的去除)一致。

结论
综上所述，国际合作研究突出了脑ev在AD神经病理学建立中的重要性。他们的研究还获得了关于低灌注对神经血管单位影响的进一步证据，特别关注EV蛋白含量的变化，这可能涉及人类痴呆的几种病理反应。目前已经确定了AD预后的特异性EV标记物，未来可能会用于产生新的治疗干预措施。