研究人员研究了一种重新的抗疟疾类型

世界卫生组织估计，疟疾引起的几乎所有死亡都是生活在非洲的儿童。防止疟疾的预防措施导致死亡稳步下降，但常见的抗疟疾疗法，如青蒿素的组合疗法，患有耐药性造成的耐药性导致的风险疟原虫疟原虫寄生物负责传递疾病。在象牙海岸的Nangui AbrogouaUniversité的Eugene Megnassan曾使用过电脑辅助分子设计，以鉴定八种具有极高预测能力的新化合物，以抑制抑制血清中的蛋白质中的蛋白质，负责分解血红蛋白。

疟疾是全世界死亡的主要原因。2017年，卫生指标研究所疟疾死亡估计，将图620,000置于620,000。这些受害者中的大多数是儿童 - 超过一半的死于疟疾的人未满5岁。全球12名儿童死亡是由于疟疾，使疾病成为儿童死亡率的主要原因之一。

世界卫生组织(世卫组织)估计，2010年，约90%的疟疾死亡病例发生在非洲大陆，全世界五分之四以上的疟疾死亡病例是非洲五岁以下儿童。世界上没有任何地方受到的影响比中非和北非更大。

在非洲，几乎所有疟疾案件都有同样的原因：疟原虫疟原虫一种通过蚊子叮咬传播的寄生虫。预防措施导致死亡人数稳步下降;据世卫组织称，2000年至2015年期间，全球疟疾死亡人数减少了一半，主要是由于在非洲实施了驱虫蚊帐。另外两个因素也很重要:使用以青蒿素为基础的联合疗法，以及通过室内滞留喷洒。据世卫组织估计，这三种方法的结合在15年期间避免了6.63亿例疟疾病例。

艾蒿是一个中国草药，首先由学者葛洪于340年举行举行疟疾。近两千年后，根据世界卫生组织的指导原则严格控制甘氨酸基因素的组合疗法，因为它们对多种耐药性有效p.falciparum.．然而,p.falciparum.寄生虫正在迅速发展抗性，即发挥抗疟疾可能很快就会受到损害。五个国家已经报告了部分抵抗。

AntiMalarials - 设计棘手
虽然抗疟药设计的最后十年创造了一些小说法，但许多研究人员现在转向新的抗疟候选阶级。为了创造新的抗疟药，研究人员需要特定的目标 - 大部分时间，特定蛋白质至关重要p.falciparum.的细胞机制。了解这些蛋白质的结构对于制造分子药物至关重要。抗疟药物的设计依赖于了解这些结构，以便创建适合蛋白质活性位点的精心塑造的分子，抑制它们在细胞中发挥作用的能力。

有患有抗疟药的靶向抗疟药的靶标，存在相对较少的已知和验证的结构。在此之上，还缺乏对具有有效蛋白质抑制剂的分子基序和特征的知识。

恶性疟原虫产生耐药性的速度如此之快，以至于ACT抗疟药可能很快就会受到损害。

一个有前途的目标
在象牙海岸的Nangui Abrogoua大学的Eugene Megnassan正在与一支使用计算机辅助分子设计的团队，以靶向一类叫做恶魔船只的蛋白质。这些蛋白质是半胱氨酸蛋白酶，这意味着它们在蛋白质的降解中是重要的。他们是良好的目标p.falciparum.由于它们参与血红蛋白的崩溃，而寄生虫正在侵入宿主的红细胞。因为这是寄生虫生命周期的基本特征和侵入主持人的能力，恶作剧是抑制的有希望的目标。

关闭该蛋白质的下一步是鉴定可以抑制恶作剧蛋白质的小分子。一种称为杂交内酯 - 螯氢酮和等素 - 醌（HLCIC）分子的分子靶向两种恶性肽酶中的已知基序p.falciparum.．HLCICS代表了开发新一代抗疟疾的良好目标，但没有已知的HLCICS对恶霸活跃部位强烈束缚，以使其有效的药物。然而，使用这些分子作为结构起点可能是开始设计新药的好方法。

兆瓦斯和他的团队的工作涉及从15个HLCIC分子开始。这些分子以抑制Falcipain-2（FP-2）蛋白的能力可从文献来源获得。基于X射线晶体学结构，在3D中建模这些分子和FP-2蛋白中的每一个。还产生了与FP-2蛋白质复合的每个HLCIC的3D 3D模型。

一旦蛋白质的结构被准确建模，这些模型就被用来预测FP-2蛋白和HLCIC抑制剂分子中原子之间的相互作用。分子模型确定了抑制剂和酶之间结合的最重要的原子和氨基酸，以及抑制剂的哪些部分与活性位点的哪个部分结合。通过分子模拟，研究人员可以预测结构变化，从而提高抑制剂与FP-2活性位点结合的能力。

识别HLCIC类似物
研究人员确定了FP-2有源位点（S1，S1'，S2和S3）中的四个重要区域或“袋子”，并且这些袋中的每一个需要在分子上需要相应的部分，以有效抑制蛋白质。从计算中预测的研究人员预测的是，88％的HLCIC分子抑制FP2酶的能力是由于分子拟合这四个袋的情况。然而，到目前为止，最重要的口袋是S2。称为PH4的药镜搜索工具允许研究人员根据其化学品形式筛选和选择化合物，优先考虑最能填充重要的S2口袋的分子。PH4筛选可用于估计新的HLCIC类似物的抑制活性，并且可以优先考虑最有可能是有效药物的化合物，基于它们在用作药物时被吸收，代谢，分布和排出的预测能力在人类。

保存了二十个最佳拟合抑制剂塑壳，并组织成10个重要的家庭。然后考虑来自这些家族中每个家庭的最有希望的分子进行更深入的分析。

预测抑制能力
使用建模软件仔细构建每个选定的HLCIC模拟。预测每个分子的抑制能力不是一个简单的工作，涉及考虑一种称为定量结构活动关系（QSAR）的过程中的多个因素。QSAR是有机化学内的常用数学建模工具。它还考虑了蛋白质活性位点的3D模型来分析酶抑制剂相互作用。QSAR计算酶的GIBBS自由能量：抑制剂复合物形成，这量化了HLCIC分子一次在活性位点中有多稳定。该值可用于预测每个HLCIC类似物抑制FP-2的能力。

这一过程使该团队识别出了几个有效的HCLIC分子，其中一些分子的效力预计是HLCICs训练集中最好的抑制剂的数百倍。

Megnassan和他的团队现在有了一套很有前途的化合物，可以用于药物试验。

药物测试的最佳候选人
Megnassan和他的团队现在有了一套很有前途的化合物，可以用于药物试验。由于S2口袋的重要性，得分最高的化合物是HLCIC化合物，它们具有取代作用，可以填充FP-2活性位点的这一部分。该集合中最好的预测抑制FP-2的能力大约是训练集合中HLCICs的500倍。

叠加最好的分子也会发现一些有趣的趋势。设计得最好的HLCIC类似物是一个充满S2的非常庞大的链，这一发现与其他研究小组研究不同药物抑制FP-2的报告相吻合。

最令人兴奋的是，HLCICs的药理特性使它们成为很好的候选药物——它们在人体中的处理效果应该和目前的抗疟药物一样。预计胃肠道吸收较低，提示hlcic类药物需要注射。

由兆斯坦和他的合作者完成的工作导致了八种新颖和可行的化合物，可治疗疟疾。该团队希望这些化合物很快将被综合和评估，以检查其设计过程的功效，并引导未来的FP-2抑制剂分子的药物发现。由于目前使用的抗疟组的组合疗法，由于耐药性导致抗药性导致无效的风险，这些发展对于非洲的象牙海岸和附近的国家的人口很重要。研究人员希望本文将成为非洲国家投资分子科学的鼓励。