新型癌症治疗药物可以靶向离子通道

虽然妇科癌症是女性中最致命的癌症中，但这些癌症的晚期阶段的治疗是稀缺的。伊利诺伊州大学癌症中心的Saverio Genile博士一直研究了钾离子渠道作为新型癌症治疗剂的潜在目标。他发现使用钾通道激活剂大大降低细胞运动，肿瘤生长和癌细胞茎，癌症发育放缓。此外，现有的FDA批准的药物，如Minoxidil已经靶向钾通道。因此，它们可以将其重新纳入新的，安全的治疗，妇科癌症均低成本和容易获得。

妇科癌症是指癌细胞在女性生殖道中不受控制的生长和扩散，是女性最致命的癌症之一。虽然这些癌症，包括子宫内膜癌、宫颈癌和卵巢癌，是全世界死亡的主要原因，但它们的研究还不够。寻找治疗晚期癌症的方法仍然是一个挑战。为了克服这种缺乏先进的治疗方法，伊利诺伊大学癌症中心的Saverio Gentile博士一直在研究一种新的癌症治疗新靶点：离子通道。

离子通道是嵌入细胞膜中的一种蛋白质。它们充当离子，带电原子或分子的选择性网关，进入和离开细胞。在所有细胞类型的膜中发现离子通道，并在生物过程中起几个至关重要的作用，如神经传递，肌肉收缩和胰岛素的分泌。然而，尽管在大脑和心脏病患者中被广泛研究，但它们在癌症生物学中的功能也是未知的。

Gentile博士的研究重点是阐明钾离子通道在妇科和乳腺癌生物学中所起的作用。他的目标是开发一种药物策略，以钾通道作为治疗癌症的一种方式。

钾通道的作用
钾离子通道对调节细胞运动性至关重要，使用能量的细胞运动。获取动力在癌症的转移中是必不可少的（即癌细胞从身体的一部分到另一个部位形成新肿瘤）。具体地，钾通道调节电池从上皮状态切换的能力，其中它们被粘附在一起并粘附在基底膜上，以称为间充质状态，其中它们失去这种粘附性。这使癌细胞增强了迁移和侵入性能力。由于各种癌症异常表达某些钾通道，因此表明它们可能是癌症生物学中的关键因素。

一种能够靶向这些通道并影响其功能的药物具有抑制肿瘤生长和转移的潜力。

通过靶向活化或抑制钾，钠，钙或氯离子通道，11种不同的癌症类型显示细胞增殖降低。

在进一步调查之后，Gentile博士发现这些通道在控制癌症的一些关键特征方面起着关键作用。这些因素包括癌细胞增殖和肿瘤生长、肿瘤转移和癌细胞存活。因此，一种能够靶向这些通道并影响其功能的药物有可能抑制肿瘤生长和转移，有效地阻止癌症的发展。

改变现有药物的用途
其中一个钾离子通道，即Kir6/SUR通道，由与受体(SUR1或SUR2)结合的Kir6.1或Kir6.2蛋白的四个亚基组成。Kir6/SUR通道已经成为fda批准的几种现有药物的靶标，包括glibenclamide，一种靶向Kir6.1/SUR1通道的降糖药物，以及米诺地尔，一种靶向Kir6.2/SUR2通道的降压药物。不同的Kir6亚基与SUR1或SUR2受体的表达赋予了药物的组织特异性，这意味着靶向Kir6.2/SUR2的药物不会影响Kir6.1/SUR1通道的组织，有效地消除了任何副作用。

已经发现妇科肿瘤细胞表达Kir6.2/SUR2，因此米诺地尔可以作为靶向，激活该通道。Gentile博士发现，使用米诺地尔治疗卵巢癌可以通过线粒体分裂和广泛的DNA损伤来改变细胞的代谢状态，从而抑制肿瘤的生长。因此，米诺地尔激活细胞死亡途径，从而大大减少肿瘤生长。在子宫内膜癌细胞中也发现了同样的效果。

KIR6.2 / SUR2通道提供的组织特异性意味着即使高剂量也没有诱导任何副作用。这克服了剂量限制毒性的问题，这些毒性伴有妇科癌症的当前治疗，这一切都会增加发病率并限制提供最佳治疗剂量的能力。

令人兴奋的是，这些研究结果表明，现有钾通道激活剂的重新施用可以代表一种新的，最重要的，安全的治疗方法，治疗既有低成本又可用的妇科癌症。由于Minoxidil也是FDA批准的，它有可能经历从长凳到诊所的快速过渡。

战斗乳房癌症
它不仅是妇科癌症，钾渠道在患有关键作用中。外邦博士还探讨了乳腺癌生物学中的作用。

在乳腺癌中，临床结果受与雌激素依赖信信号和HER2信号通路相关的蛋白质表达的严重影响。靶向这些信号传导途径中的任何一种的治疗剂对患有雌激素受体阳性或HER2过表达癌症的患者的患者的存活率改善了，但对称为三重阴性乳腺癌的患者无效，这既不使用这些信号传导途径。

然而，对钾通道Kv11.1编码的基因的高水平表达与雌激素受体阴性乳腺癌的良好预后有关。在癌症的早期阶段，KV11.1的表达与过渡到间充质状态相关，允许细胞迁移。因此，KV11.1活性的不受控制的增益或损失与肿瘤进展相关联。

外邦人博士研究了激活KV11.1通道对癌症发育的影响，发现它显着降低了肿瘤的转移扩散。使用称为NS1643的KV11.1活化剂分子通过防止从上皮细胞到间充质状态而抑制细胞活性，从而阻止细胞迁移和侵入其他组织。还发现它可以减少癌细胞的“茎干”，这是细胞使它们的谱系延伸并区分为不同细胞类型的能力。

通过靶向活化或抑制钾，钠，钙或氯离子通道，11种不同的癌症类型显示细胞增殖降低。

NS1643通过抑制β-连环蛋白的功能发挥作用，β-连环蛋白在细胞运动中起重要作用。当细胞粘附在一起并通过激活信号通路移动到细胞核以刺激细胞迁移时，它主要出现在细胞膜上。NS1643抑制β-连环蛋白的降解，促进其在细胞膜上的定位，阻止细胞迁移。值得注意的是，Kv11.1通道在正常、健康的乳腺细胞中不表达，因此使用NS1643对癌细胞是有选择性的。重要的是，这些类型的药物不会改变心脏功能，这表明一种潜在的治疗方法是有效和安全的。

NS1643也被发现在细胞周期的一个阶段不可逆地阻止癌细胞，阻止它们复制。这种细胞周期的停滞增加了细胞中与衰老相关的蛋白质水平，在这种状态下，由于DNA损伤等应激因素，细胞停止分裂。然而，衰老也被认为是一种天然的抗肿瘤机制，因此在癌细胞中诱导这种状态可防止肿瘤增殖。此外，衰老细胞更容易受到传统化疗药物的影响。因此，激活钾离子通道不仅可以作为抗癌治疗本身，也可以作为辅助治疗，使传统化疗更有效。

不仅仅是钾
虽然钾离子通道是Gentile博士最近研究的重点，但他也通过回顾有关这一主题的类似研究文献，认为针对其他离子通道也可能对其他癌症类型有治疗作用。例如，研究发现，使用米贝弗拉迪等小分子抑制剂抑制钙离子通道可以通过诱导细胞死亡来减少前列腺癌的细胞增殖，而当使用一种名为蟾二烯内酯的激活剂来靶向氯离子通道时，也可以在胶质瘤中看到类似的结果。总共有11种不同类型的癌症通过靶向激活或抑制钾、钠、钙或氯离子通道显示细胞增殖减少。

在可用性方面仍然严重缺乏治疗前期妇科和三重阴性乳腺癌的治疗，钾通道可以提出癌症治疗剂的新靶标。重新施加现有的钾通道激活剂有可能提供新的，安全有效的抗癌药理学策略，并提高当前化疗治疗的疗效。