核重编程:从一种细胞类型到另一种细胞类型

日本近代大学的Kei Miyamoto博士研究了如何将来自一个个体的成熟、分化的细胞移植到另一个个体的卵细胞中，并重新编程以发育成原始供体动物的克隆体。这意味着动物克隆，如濒危物种或珍贵的牲畜系。此外，研究重编程有助于更好地理解胚胎如何发育成完整的有机体，从而有助于人类辅助生殖技术的发展。

多年来，科学家们一直对生殖细胞(卵细胞和精子细胞)如何经过编程，形成身体中所有不同类型的细胞，以及这些细胞如何从形成受精胚胎到发育成完整的动物着迷。这个过程的一部分是由卵子和卵母细胞(不成熟的卵子)中发现的母体因素控制的，这是在可存活胚胎发育之前对精子进行重新编程所必需的。这种将一种细胞类型重新编程成另一种细胞类型的过程也对已经成为一种特定细胞类型的细胞产生了影响。这种现象已经被用来解决诸如与年龄有关的眼睛黄斑变性的问题，通过从体细胞(非生殖细胞)产生干细胞，这些干细胞可以被“诱导”成为一种特定类型的细胞。

通常，一旦一个细胞分化成一种特定的细胞类型，这是不可逆的。因此，将成熟体细胞变回早期胚胎状态的潜力提供了许多新的探索机会。日本近代大学的Kei Miyamoto博士正在研究这种重编程过程的潜在机制，并探索这项技术的新用途。体细胞可以从动物身上提取，例如，包括模型生物和牲畜，然后使用一种叫做核重编程的技术将其变成早期胚胎。由此产生的胚胎细胞可以用来培育原始动物的克隆体——这显然对当今许多物种面临的生存挑战具有启示意义。

核重编程的第一步是核转移。简单地说，这意味着将包含dna的体细胞细胞核移除，并将其插入已移除细胞核的卵细胞中。体细胞核随后被宿主卵细胞重新编程，经过多次细胞分裂周期后，将形成一个早期胚胎，其DNA与取自供体细胞核的原始生物体相同。

为了提高知识和理解，必须建立核重编程的实验模型，因为核移植是非常专门的，只能产生少量的胚胎。向卵子或卵母细胞进行核移植是目前唯一确定的方法，使体细胞能够发育出制造一个有机体所需的所有其他细胞。宫本茂博士已经探索了三种不同的方法来利用卵子和卵母细胞材料来实现体细胞的核重编程。

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从一只老鼠到另一只老鼠
宫本茂博士研究的第一个系统是将小鼠体细胞核(来自分化的体细胞)移植到小鼠卵母细胞。卵母细胞必须处于一个叫做中期II的发育阶段，这个阶段已经为受精做好了准备。然而，随着宿主细胞发育阶段的推进，重编程变得越来越不成功。这又提出了另一个问题:在胚胎发育的过程中，卵母细胞/胚胎的重编程能力会在什么时候丧失?

在将早期胚胎植入代孕母亲体内后，这一过程产生了原始小鼠的克隆后代。尽管取得了初步的成功，但动物克隆率很低，这表明还有其他因素在起作用。进一步的研究表明，这种低成功率是由于体细胞重编程不完全，特别是表观遗传重编程异常。当细胞具有特定功能时，比如神经细胞或肺细胞，它们有自己的模式，称为表观遗传特征，这维持了它们的特殊状态。然而，即使将细胞核移植到卵母细胞后，这种表观遗传特征也会持续存在，从而阻止克隆后代的发育。

为此，近台大学和京都大学的合作小组在培育核移植胚胎的实验室中，发明了通过添加改变表观遗传特征的物质，消除细胞表观遗传特征的方法。结果，克隆效率提高了15%，这意味着每100个 细胞中，就有15个产生了克隆小鼠。这对克隆技术在许多领域的应用具有重要意义，包括保护濒危动物。事实上，最近由包括 宫本博士在内的近代大学团队发表的研究成果测试了是否有可能将一个2.8万年前的猛犸象细胞核移植到老鼠的卵母细胞中。

从老鼠到青蛙
另一种可能促使体细胞发生转变的方法是将哺乳动物体细胞核移植到蛙卵母细胞中，特别是移植到被称为生发囊的细胞部分。众所周知，青蛙细胞的这个区域含有重编程因子。事实上，上世纪50年代，约翰•格登(John Gurdon)教授就成功地利用青蛙体细胞进行了克隆。 宫本博士和Gurdon实验室成员此前曾使用该系统探索重编程机制，并识别负责核重编程的基因。这些基因可以潜在地应用于其他系统来重新编程细胞，例如再生医学，旨在开发再生、修复或替换患者受损器官或组织的方法。

在试管中重新编程
研究小组用来研究核重编程的最后一个系统涉及到分子和生化过程。了解重新编程背后的过程意味着这些系统可以用于未来的实验。然而，由于核移植胚胎的可用性有限，在分子水平上研究卵子和卵母细胞的重编程一直很困难。因此，宫本茂博士开发了一种重要生物分子的无细胞混合物，称为重编程因子，可以在试管中诱导细胞重编程，从而消除了对动物模型的需求。这种方法的一个局限性是，细胞只有部分重新编程，但这仍然提供了优势，因为可以产生大量的细胞和母性因子，以确定细胞的功能，或防止损伤的重新编程。

未来的发展方向
宫本茂博士的研究帮助识别了先前未被认识到的核重编程机制，并为这项技术的更多可能应用打开了大门，同时也加深了对所涉及的潜在生物过程的理解。

体细胞核重编程具有广泛的应用潜力，从再生医学，到家畜的繁殖与选定的性状，到保存濒危动物的遗传物质。每个重编程系统都可以用于解决不同的科学问题，例如，如果需要区分每个生物过程，那么将核移植到青蛙卵母细胞或试管中可能是最合适的。

一个需要进一步研究的课题是，由母体因素引起的核重编程的概念是否普遍适用于不同物种。到目前为止，啮齿动物、青蛙、斑马鱼和苍蝇等实验室物种已经被克隆，但一个物种的卵子和卵母细胞在多大程度上能够对另一个物种的体细胞核进行重组尚不清楚。宫本茂博士指出，尽管物种间有共同的重编程因素和机制，但物种间胚胎的发育还没有令人满意地实现。