人工血管移植物局部给药:预防血液透析患者假体移植的失败
2007年由Stephen Hanson博士组成的Collerus，Inc。开发新的药物递送方法，以保护合成血管移植物的寿命。罗纳德博士博士于2010年被任命为柱廊道，带来了丰富的生物技术发展经验。此外，团队的一部分是Prabir Roy-Chaudhury，迭戈Celdran和Heidi Mansour（U Az-Tucson）和桑德拉·鲁尼（Ohsu，波特兰或）博士。一旦商业化的新药输送装置，本公司的愿景在短时间内，在短时间内血液透析接入市场产生积极影响。
血管移植物
由于梗阻（狭窄），假肢血管移植物通常会被堵塞。狭窄是由容器中细胞的增殖引起的，包括平滑的肌细胞和称为成纤维细胞的细胞。移植物失败是形成过量的瘢痕组织，其阻碍移植物内的血流，以及在连接到移植物的血管中。
主要有两种类型的血液导管;由病人静脉制造的，或由膨胀聚四氟乙烯(ePTFE)制成的，也被称为合成或假体移植物。这些假体移植物最常用于为血液透析患者形成动静脉通道移植物，它连接动脉和静脉，为针头插入血液透析提供一个通道位置，或在周围血管疾病中绕过阻塞的动脉。然而，这些移植物失败的比例很高。例如，置放3个月后，50%的假体房室通路移植失败。
Cylerus药物洗脱袖(DEC)的主要目的是延长ePTFE AV移植物在需要慢性血液透析的终末期肾病患者中的功能。也有一个先发制人的焦点，而不是反作用的一个，这意味着狭窄的可能性是预先考虑的，而不是在发生时处理。
为什么需要新产品?
在美国，大约有125,000名血液透析患者患有EPTFE移植物。这些移植物每年平均需要1.6个干预措施，以维持移植物的功能（每年约200,000个干预措施），并确保可以将患者连接到透析机。
据估计，到2020年，美国将有超过50万名患者每周接受2-3次透析。
狭窄是需要干预的移植失败的最常见原因。未解析，这可以导致EPTFE移植物和患者静脉之间的连接中的血栓形成（凝结）。这为概念提供了强有力的支持，即医疗和经济需求延长假体移植可行的时间长度。
目前，瘘管是血液透析中血管通路的首选方法，这一比例在2011年为56%，而使用移植物的比例为32%。这被认为是由于2003年“瘘管优先”项目的一项运动，以及瘘管具有良好的持久性和低成本和低并发症风险的事实。然而，随着移植物设计和移植物施工材料的不断进步，从而提高假体的耐久性和寿命，人们对移植物的偏好将会超过瘘。如果处理得当，假体移植即使不比瘘管更有效，也能达到同样的效果。
技术
该产品由Hanson博士和Shebuski博士以及Cylerus的团队设计，由一个充满西罗莫司的泵组成，该泵连接在导管上，连接到一个药物传递套带。西罗莫司是一种抗增殖药物，可防止细胞过度生长导致移植物狭窄。药物洗脱袖(DEC)放置在ePTFE移植物周围，靠近移植物吻合口(患者静脉和移植物连接的地方)。由于ePTFE移植物的多孔性，药物能够穿过移植物壁进入血流。然后药物通过血液流到吻合处，在那里它能够阻止细胞的增殖，这意味着移植物不会阻塞，也不需要进行二次干预来矫正移植物。
由于西罗莫司沿着ePTFE移植物和周围血管壁局部集中，可以有效防止增生或细胞增殖，同时仍能在身体其他部位保持安全的循环药物水平。此外，使用低剂量的西罗莫司意味着在更换或重新填充泵之前，药物输注可以持续90天;这延长了移植物的功能，同时避免了其他地方的药物作用。如果出现任何不良反应，也可以随时停止给药。
当药物衍生自移植物外部的源，然后漫射通过移植物的壁，血液通过移植物本身流动未被修饰。改变移植物的表面，例如，用药物涂覆它，运行调用不良愈合应答或血栓形成的风险。
据报道，间接竞争技术，如药物洗脱气球，也被据报道正在开发中。然而，柱面使用的方法具有若干优点。例如，气球间歇地将药物递送，因此效果可能仅是瞬态的。相比之下，柱面的方法允许恒定，长时间的药物递送，直接通过移植物的壁，使得浓缩物，均匀量的药物以连续，周向和腔内方式释放。
直接竞争的药物洗脱移植物也在开发中。然而，这些可能显示出赛乐氏产品没有的局限性，并没有报道赛乐氏的研究证明的血管壁增厚的相同下降。这些限制包括可输送药物的数量，如何输送，以及植入时对移植物本身的损害。
Cylerus的目标是延长假体(ePTFE)血管通路移植成功用于血液透析的时间。
主要的证据
2012年，Cylerus获得了美国国家卫生研究院(National Institute of Health)的一期拨款，自那以后，Cylerus已经能够在临床前试验中证明其产品的有效性。
这些研究包括在狒狒和猪身上进行的试验。在狒狒身上进行的试验表明，在植入ePTFE的狒狒体内注射西罗莫司可以使血管壁增厚减少79%。值得注意的是，西罗莫司表现出显著的局部抗增殖作用，但没有抑制身体其他部位的免疫系统。
流动动力学模型的狒狒ePTFE模型显示了连续流动的预测量的药物通过血管。本研究还表明，Cylerus的产物能够提供足够浓度的西罗莫司，不仅在移植物的吻合口，而且在与移植物相关的周围血管内也能抑制增生。
本公司目前的NIH资助的SBIR项目检查了这种新型药物递送技术在猪中的安全性和功效，这是由于心血管系统的大小和解剖性的相似性而被用作人类模型的物种。除了DEC移植物外，药物填充泵可能含有任何药物或治疗性，而不仅仅是在该实施例中使用的体温稳定的西罗莫司形成，为该技术的更多应用打开门。当然，这可能构成一些柱面的未来产品的基础。
接下来是什么？
柱的药物输送技术的目标是延长假体血管接入移植物可以成功用于血液透析的时间量。据估计，到2020年，美国将有超过50万名患者每周接受2-3次透析。
由于最新的临床前研究将于2019年完成，Cylerus公司希望他们将很快能够提交所需的监管文件，以允许他们的产品的临床研究使用进展。提交这些文件还将使该公司从一个初创的研发实体，一跃成为一个成熟的商业实体。
提供药物洗脱装置，如本文所提出的，可能对终末期肾病患者有重大影响，因为它将降低与人工移植维持相关的发病率，从而极大地改善生活质量，并显著降低医疗成本。
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