健康和医学

动态细胞表型的热力学模型

活细胞群体的观察特征或表型依赖于复杂的生物过程网络。细胞如何通过这些生化网络处理信息可以用统计热力学的数学来描述。通过美国国家标准与技术研究所(NIST)的研究,一个多学科的团队已经清楚地展示了热力学物理如何能够理解群体中细胞的多样性、不断变化的表型,并提供细胞行为的预测。该小组的工作很快将在医学研究的几个前沿领域带来新的进展

细胞疗法是现代医学中一个令人兴奋的分支。通过修改病人或捐赠者的特定细胞,研究人员最近发现了治疗从神经系统疾病到某些癌症等疾病的新方法。然而,目前许多基于细胞的治疗仍处于早期阶段,必须克服几个关键的挑战才能在实践中广泛应用。为了衡量细胞群作为疗法的反应,研发人员和制造商必须确定它们的“表现型”或关键质量属性,这些属性描述了一组可测量的特征,这些特征由它们的潜在遗传密码表达。

这样做的一个主要困难在于,随着时间的推移,即使在明显稳定的种群中,个体细胞也可能发生表型变化的内在不可预测性。由于每个细胞的特征都是许多复杂细胞反应的结果,研究人员必须依赖于细胞群的数学描述。NIST研究员安妮·普兰特博士解释说:“虽然一个细胞群体可以显示一个高度稳定的表型范围,但群体中的单个细胞在表型表达方面是高度可变和动态的。”“这一知识使我们能够开发出描述细胞波动作用的数学表达式。”在他们的研究中,普兰特博士和她的同事们探索了如何用数学来描述这些细胞特征,而数学通常用于一个完全不同的科学领域。

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将统计热力学应用于细胞动力学
统计热力学是物理学的一个分支,它描述了热、机械功和物理系统内的能量流动之间的关系。乍一看,这一领域似乎与生物网络无关,但在大型、稳定的细胞群中,个体表型的多样性和动态本质显示出与密闭空间中单个气体分子的不同物理特性的显著相似性。为了描述这些变化,物理学家们使用了由奥地利物理学家路德维希·玻尔兹曼在19世纪70年代提出的数学。

奥地利物理学家Ludwig Boltzmann(1844-1906)

根据玻尔兹曼,热力学系统的性质与大粒子系综的集体性质有关。至关重要的是,一个给定的状态可以由描述系统中每个粒子的独特位置和速度的巨大而有限范围的“微观状态”中的任何一个产生。然而,根据温度和能量的不同,一个系统在这个范围内的所有微观状态存在的概率是不相等的。相反,这个概率是由一个分布曲线或它的负对数定义的,它是一个潜在的景观,分别具有一个峰或谷,在微状态下,系统最有可能找到自己。正如生物学家后来发现的那样,非平衡热力学系统的概率分布与大量细胞中表型的概率分布之间可以建立明确的联系。

可以在非预测热力学系统的概率分布和细胞群中的表型之间进行连接。

测量基因表达的复杂性和动态
细胞表型远比非生物粒子的位置和速度复杂。在单个细胞内,控制细胞表型的基因的表达来自于不同因素的交叉网络,包括携带信息的RNA的合成速度和蛋白质分子之间复杂的相互作用的反应。由于这种复杂性,研究人员几乎不可能量化所有涉及个体细胞表型如何形成的细节,以及为什么个体彼此不同。因此,NIST团队专注于识别最重要的可测量量,实质上是将所有潜在过程的分钟、难以知道的细节折叠成他们可以直接测量的整体观测结果。

从这些结果中,研究人员可以获得关于更大细胞群中亚群体特征的重要线索。这些亚群体,或微状态,包含的细胞具有几乎相同的表型。普兰特博士描述说:“我们关注的是可以通过实验测量的东西,比如感兴趣基因的发光蛋白报告者的波动率。”“这些提供了数学量,使我们能够预测细胞从一个微观状态退出到种群中的其他微观状态有多快。”

由NIST团队的发现辅助,我们可能有一天能够在大脑中重新延长神经元,以打击帕金森病等退行性条件。Kateryna kon / shutterstock.com

为了使这个概念形象化,我们可以想象一个亚种群存在于不同深度的山谷中的景观,也称为吸引盆地。此外,细胞的表型在不断变化——它们就像碰撞的大理石,不断试图逃离吸引它们的盆地。在这个类比中,更深的山谷对应着具有更稳定特征的微观状态。结果,细胞会发现更难以逃离吸引盆中的亚种群,这意味着更多的细胞会聚集在它们内部。从这里开始,玻尔兹曼的概率分布再次变得相关,包含更多细胞的微观状态具有更稳定的热力学状态。

熵和相对的自由能
正如该团队所展示的,这种行为与热力学的两个关键方面直接相关。第一个是熵——一个通常用来描述系统无序程度的术语。在这种情况下,它涉及到描述某一气体宏观特性的微观状态范围:如果该值更高,气体粒子必定处于更无序的状态。第二个是相对自由能,这是保持一个系统处于稳定状态所需要的能量,即使粒子在不同的微观状态之间不断移动。

细胞稳态群体的定量显示细胞大小的范围(左)和蛋白质TN-C的表达水平(右)。TN-C的偏态分布表明有少量基因控制其表达。

在他们最新的研究中,该团队已经在这些数量和稳定的或“自我平衡的”细胞群之间建立了直接的联系,这使得精确的数学描述它们的行为成为可能。普兰特博士说:“我们已经用波尔兹曼的数学证明了熵、相对自由能和表型的稳态种群之间的直接联系。”“这种分析使我们能够考虑维持生物网络在其动态、稳态状态所需的能量。”

这可以改善包括为用于对抗癌细胞的T细胞的程序。

少量主调节基因
图模型通常被系统生物学家用于绘制系统网络内的连接。通过将一个受调节的细胞网络的组件建模为“节点”,将它们的连接建模为“边”,研究者可以描述一个节点内的变化如何驱动与之相连的系统的其他部分的后续变化。基于他们对表型动力学的新理解,该团队构建了这样一个模型作为计算机模拟的基础。有了这个模型,研究人员可以探索哪些成分必须被测量,以准确地确定一个真正的细胞系统的相对自由能。

普兰特博士说:“模拟显示,当控制网络的基因或主调控因子数量有限时,表型反应的分布将高度不对称。”这表明,细胞群体中表型稳态分布的形状提供了需要测量多少网络组件来定义网络状态的洞察力。“测量许多基因的技术可能提供了许多对网络控制并不那么重要的信息。该团队的新见解现在提供了一种方法,可以大大减少获得相同数量信息所需的测量次数。这一发现对细胞群的未来应用具有重要意义。

一个概念性的可视化展示了一个可能的二维景观,展示了
基因OCT4和SOX2在多能细胞群体上的关系

改善基于细胞的制造业
我们体内所含的细胞具有非凡的能力,可以治疗身体其他部位的疾病。创造健康细胞治疗疾病所需的技术现在越来越先进——通过NIST团队的发现,很快就会变得更加复杂。随着对人群中细胞动态表型的更多了解,制造商和临床医生将能够更安全有效地生产和部署细胞疗法。

反过来,这可能会改善包括创造t细胞来对抗癌细胞的过程;利用健康干细胞组织修复受损组织;甚至有可能更新大脑中的神经元,以对抗帕金森氏症等退行性疾病。该团队继续探索他们的技术如何进一步发展,使这些令人兴奋的医疗应用更接近现实。

个人反应

您的模拟有多容易应用于真正的基于细胞的制造环境,如生产免疫细胞疗法?

开发细胞疗法的最大挑战之一是了解什么样的可衡量特征对产品至关重要,并预测其有效性。这种困境是从基础研究阶段到制造阶段的一个挑战。生产条件如何影响产品特性对于生产既有效又经济的治疗方法是很重要的。我们预计,我们的工作将有助于了解为预测成功制造的产品,需要监测的测量数据很少。

这篇特写文章是经过研究团队的批准创建的特写。这是一个协作产品,由那些特色援助免费,全球发行。

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