动态细胞表型的热力学模型

所观察到的性状，表型或，活细胞群的依赖于生物过程的复杂网络。如何通过这些生化网络细胞过程的信息可以由统计热力学的数学描述。通过在美国国家标准与技术研究院（NIST）的研究，多学科的团队已经清楚地表明了热力学物理学如何可以使细胞群体内的多样化，不断变化的表型的理解，并提供细胞行为的预测。该小组的工作将很快带来新的先进的医疗研究的若干前沿领域

基于细胞的疗法是现代医学的令人兴奋的分支。通过修改从患者或捐赠者所采取的某些细胞，研究人员最近发现了对治疗疾病的新方法，从神经病症到某些形式的癌症。然而，目前，许多基于细胞的治疗仍然存在于早期阶段，并且必须在实践中普及之前克服几个关键挑战。为了规范如何衡量疗法，开发人员和制造商必须确定其“表型”或批判性质量属性，这描述了由其底层遗传密码表达的可测量特征的集合。

这样做的重大困难在于，即使在明显稳定的人群中，在单个细胞中可能发生的表型变化的固有不可预测性。由于每个细胞的特征是许多复杂的细胞反应的结果，因此研究人员必须依赖于细胞群的数学描述。“虽然细胞群可以显示出高度稳定的表型系列，但群体内的个体细胞在表型表达中具有高度可变和动态的表达式”，NIST Anne Plant博士解释说。“这种知识使我们能够开发描述蜂窝波动作用的数学表达式。”在他们的研究中，博士和她的同事们探讨了这些蜂窝特征如何用通常用于完全不同的科学领域使用的数学描述。

将统计热力学应用于蜂窝动态
统计热力学是物理学的分支，其描述了热，机械工作与物理系统中能量流动之间的关系。乍一看，该领域可能看起来与生物网络几乎没有相关性，而是大，稳定的细胞群内的个体表型的多样化和动态性质显示出狭窄空间中单个气体分子的不同物理性质的显着相似性。为了描述这些变体，物理学家在1870年代的奥地利物理学家Ludwig Boltzmann使用数学。

根据玻尔兹曼，热力学系统的性质与粒子大集合的集体性质有关。至关重要的是，一个给定的状态可以从一个巨大而有限的“微观状态”中产生，“微观状态”描述了系统中每个粒子的独特位置和速度。然而，取决于它的温度和能量，一个系统在这个范围内的所有微观状态中存在的概率并不均匀。相反，这个概率是由分布曲线或负对数定义的，即在系统最有可能发现自己的微观状态下，具有峰或谷的潜在景观。正如生物学家后来发现的那样，在非平衡热力学系统的概率分布和大量细胞群中表型的概率分布之间可以找到明确的联系。

可以在非预测热力学系统的概率分布和细胞群中的表型之间进行连接。

测量基因表达的复杂性和动态
细胞表型远比非活粒子的位置和速度复杂。在单个细胞内，控制细胞表型的基因表达来自不同因素的交叉网络，包括携带信息的RNA的合成速度和涉及蛋白质分子之间复杂相互作用的反应。由于这种复杂性，研究人员几乎不可能量化单个细胞表型如何形成的所有细节，以及为什么个体彼此不同。因此，NIST团队专注于识别最重要的可测量量，本质上是将所有细微的、难以了解的潜在过程细节折叠到他们可以直接测量的整体观察中。

从这些结果中，研究人员可以获得关于大细胞群中亚群特征的重要线索。这些亚群或微态包含几乎相同表型的细胞。“我们关注的是可以通过实验测量到的东西，比如发光蛋白报告基因的波动率”，Plant博士描述道。“这提供了数学量，使我们能够预测细胞从一个微观状态退出到种群中的其他微观状态的速度。”

为了可视化这一概念，我们可以想到一个景观，其中山谷中存在具有不同深度的山谷，也称为吸引子盆地。此外，细胞的表型是不断变化的 - 它们就像日本人的大理石，不断尝试逃离他们的吸引力盆地。在这一类比中，更深的谷谷对应于具有更稳定的性状的Microstate。因此，细胞将发现从吸引子盆地中的子群体逃脱，意味着更多的细胞将收集更多内部。从这里，Boltzmann的概率分布再次变得相关，具有更热力稳定的微溶液是含有更多细胞的微溶液。

熵和相对的自由能
正如研究小组所表明的，这种行为与热力学的两个关键方面直接相媲美。第一个是熵——一个通常用来描述系统无序程度的术语。在这种情况下，它与描述某种气体的宏观性质的微观状态范围有关:如果该值较高，气体颗粒一定处于更无序的状态。第二个是相对自由能，这是保持系统处于稳定状态所需的能量，即使粒子在不同的微观状态之间不断移动。

在他们最新的研究中，该团队将这些数量与稳定的或“体内平衡”的细胞群进行了直接对比，从而能够准确地用数学描述它们的行为。“我们已经用玻尔兹曼的数学方法证明了熵、相对自由能和表型的稳态种群之间的直接联系，”普兰特博士说。“这项分析使我们能够考虑维持生物网络处于动态、内稳态所需的能量。”

这可以改善包括为用于对抗癌细胞的T细胞的程序。

少量的主调控基因
图模型通常被系统生物学家用来绘制系统网络中的连接。通过将受调控的细胞网络的组成部分建模为“节点”，并将它们的连接连接为“边”，研究人员可以描述一个节点内的变化如何驱动与该节点相连的系统其余部分的后续变化。基于他们对表型动力学的新理解，该团队构建了这样一个模型，作为计算机模拟的基础。有了这个模型，研究人员就可以探索哪些成分必须被测量，以准确地确定一个真实细胞系统的相对自由能。

“模拟显示，当存在的基因的数量有限，或主调节器，用于控制网络中，表型应答的分布将是高度不对称的”，植物博士描述。“这表明，在细胞群的表型的稳态分布的形状提供了洞察部件多少网络需要被测量以确定所述网络的状态。”衡量许多基因技术可以提供大量的信息，是不是所有的重要网络的控制。球队的新见解，现在提供了可大幅削减对获得的信息相同量所需的测量数量的方法。这一发现可能对细胞群的未来应用显著的影响。

改善基于细胞的制造业
该包含在我们的身体细胞具有治疗疾病造成身体其他部位的非凡能力。打造健康细胞治疗疾病所需的技术现在变得越来越先进 - 并通过NIST团队的发现可能很快变得又更复杂。随着细胞的群体动态表型的更深入的了解，制造商和临床医生将能够生产和部署细胞疗法更为安全和有效。

反过来，这可能改善包括为癌细胞生育T细胞的程序;手术施用基于干细胞的健康组织来修复受损组织;并且可能甚至在大脑中更新神经元，以对抗帕金森病等退行性条件。该团队继续探讨他们的技术如何进一步推进 - 使这些令人兴奋的医疗应用程序更接近现实。