Usher综合症最近我们理解基因和治疗技术的进展

Usher综合症是一种稀有疾病,影响视觉、听力和平衡感知系统科技最新进步揭示出Usher综合症的基因,它们的形形色色结果和治疗开发渠道法兰西巴黎巴斯德学院Aziz El-Amraoui博士和美国波士顿儿童医院和哈佛医学院Gwenaelle Géloc博士审查这些进展以了解疾病发源和治疗发展评估当前状况,讨论修改诊断指南的必要性,并规划该领域研究的未来

全世界约40万人有Usher综合症(USH),一种稀有遗传疾病最常用的遗传聋人-盲目类型临床显示干扰听视并产生可变平衡效果疾病可随时间推移逐步恶化,通信能力下降,影响心理健康并影响个人生活质量

三种临床子类型-USH1、USH2和USH3-在疾病发端、严重程度和递增方面各有差异听力辅助器、耳机植入器和视觉辅助器可能提高病人听力和视觉功能,但没有任何治疗可纠正听力和视障源及早植入后,这些听力装置可帮助受影响儿童的语音发展并改善其生活质量

遗传学和技术最新进步拓展了我们对USH的知识,发现该疾病的分子基础并点亮pheno类型-genoAziz El-Amraoui博士和Gwenaelle Géléoc博士在最近的出版物中审查这些动态,讨论创新处理动态,并呼吁修订指南以补充Usher综合症分类在此,我们摘取最近一些发现

基因型Usher综合症

高达44%的病人发现USH1子类型有始发式和最重类型,影响所有三种感知系统sH2最常用形式,影响半数以上Usher病人,这些病人有正常前科功能(平衡能力)。耳聋在USH1和USH2中都是先天性USH3最小常用子类型,只影响2-4%的USH病人,但影响所有三种感官系统

动物模型帮助我们理解特定Usher基因突变如何改变蛋白质影响感官系统功能

分子方面,每种子类型都与内耳感知毛细胞和眼睛光受体细胞表达的不同基因相关最简单意义上说,内耳感知毛细胞检测和处理声音,而视觉感知细胞光线迄今九大不同基因(五大USH1,三大USH2和一大USH3)关联各种临床特征,视基因位置而变化诊断和分类复杂,临床描述标准化和清晰度对诊断和临床管理USH病人至关重要

Usher蛋白质在感官系统中的作用

内耳为cchlea(感知声波的听机)和5前身器官(或平衡器官),所有前身器官都含有感知性毛细胞,Usher基因表示每一发细胞的发包装有立体声素,对检测和处理声波或头部运动极敏感视网膜内光受体细胞内装有对检测光有重要意义有序盘外段

动物模型帮助我们理解特定Usher基因突变如何改变蛋白质影响这三个传感器系统功能USH基因编码蛋白质有各种功能和角色重要的是,这些蛋白质交互组成复合体,这些复合体对感知毛细胞功能至关紧要。USH模型研究确认USH蛋白互相依存,显示单蛋白缺陷会影响发细胞或光受体中其他人分布

听和平衡都依赖被称为机械电移植过程,这需要将机械模拟器(听或头运动平衡声波)转换成电子信号,由神经纤维传递到中神经系统USH蛋白在结构功能上对内耳毛细胞至关重要USH1蛋白综合体对正常立体生长和适当编织发包是必备的,它构成连接连接立体相联的一部分

sH1蛋白质也是机械电路转换机制的一部分,而Apical端链路则起转通道大门作用,Membrane切入citosteleton交叉链路USH2蛋白质对构成连接立体声波链路综合体一部分的发包形状很重要,对发包开发至关重要。偏差蛋白会影响发包形状,导致机能失灵和临床听力损失USH3A蛋白质在机械电传和内发细胞突触区组织中发挥作用少理解USH3, 缺蛋白克林-1显示导致毛包和内部发细胞合成区域分解

最前沿基因理疗 基因编辑工具 变异校正技术引路 开发感官专用治疗

不幸地,USH病人会开发视网膜染色体(视网膜光受体毁损所标志的渐增眼病)并失明USH鼠模型和USH病人视网膜型差异阻碍了对视损和有限治疗开发的机械理解最近使用其他动物模型准备促进新进步青蛙研究与猪模型持续工作揭晓USH1蛋白质变换鼠类中,某些变异USH2蛋白有视网膜变异,可能是由于蛋白传输缺陷,而USH3蛋白在视网膜中作用未知

治疗学开发

寻找生物疗法治疗USH病理学源的工作正在进行中Gene理疗介绍基因工作拷贝替换或补充变异Gene理疗和基因编辑工具正以预科模型探索,需要安全地将这些工具推入临床试验现在有方法指向突变而不改变整个基因其中包括使用抗核素核素酸瞄准核素酸以防止变异基因转换为功能性蛋白并用酶编辑变异基因,最近鼠标失听模型成功

并持续进行临床试验,以解决视觉失耗问题。其中一个试验使用病毒向量传输系统向视网膜传递USH1B基因,设计系统面向光受体,而另一个试验则评估对变异USH2A基因注入抗sense单核素安全性面向特定变异的其他方法包括使用翻译读导药和基因编辑工具迄今成功入目,但开发内耳新疗法的工作正在进行中

基因理疗期间,可使用各种向量系统交付基因的“正确”拷贝Adeno关联病毒替换四种USH基因,即USH1C、USH1G、USH2D和USH3A,成功记录用鼠标模型向内耳交付正确USH1C基因,恢复正常发包形状和功能USH基因治疗潜力巨大,但并非没有挑战举例说,AAV基因传输系统容量有限,数个USH基因超出此数AAV双重向量解决了这一问题,单机基因代码在细胞内改写一次目前正进行临床试验,使用AAV双向量补充USH1B努力提高听力和视觉损耗

USH的进步很难取胜,小鼠和人之间的差异确实使人质疑这些动物模型可转作人处理。关于产前治疗对先天性USH形式的潜力和可行性问题也存在争议顶尖基因理疗 基因编辑工具 变异校正技术技术提供允诺,但需要进一步研究安全交付问题,尤其是在内耳,那里有额外复杂问题

el-Amraoui和Géléoc建议制定新指南重新定义当前Usher综合症分类研究建议基因类型和动物模型病原机制可用数据也应予以考虑,以区分因果USH基因与其他构成单类聋盲综合症一部分的基因通过理解pheno类型-geno类型相关关系,人们期望预测模型能显示症状的严重性和增量需要早期精确诊断,以便安装听力假体设备并启动定期眼检
整体而言,希望更好的诊断、临床医生和研究者对疾病的更好理解以及治疗方法的到来能为Usher综合症患者提供急需帮助研究者帮助我们评估知识领域和方向,将稀有疾病带入思想前沿