利用纳米粒子为有效的免疫系统调节
肿瘤免疫治疗是利用免疫系统检测和杀死癌细胞的一种很有前途的治疗策略。采用免疫细胞对靶肿瘤的优点是,一旦他们被训练识别肿瘤细胞,它们具有高特异性摧毁他们的能力,让健康细胞周围完好,不像传统的化疗,其副作用是直接关系到其破坏性潜力在血液和其他组织的健康细胞。对于那些想为什么免疫系统无法成功破坏癌组织,答案就在于一个事实:尽管免疫系统是在摆脱个人肿瘤细胞的最初有效的,它最终会成功地瞄准肿瘤的短,一旦他们的成长有达到了较高的繁殖率。在这种晚期,癌细胞开始成为免疫耐受,开发方法去免疫系统和一些恶性细胞未被发现,甚至开始主动伤害和失活的免疫细胞。事实上,免疫耐受是癌症的标志之一。击败免疫耐受和刺激对抗癌症的免疫系统,它培养的免疫细胞识别恶性细胞异常是很重要的。
Aws Alshamsan教授和合作者致力于开发癌症疫苗,这种疫苗依赖于纳米颗粒作为运载系统。这种纳米颗粒的尺寸非常小,200到500纳米的尺寸接近免疫系统通常能够识别的病原体。
准备有效的癌症疫苗
癌症疫苗与正常疫苗相同的概念;它由类似于通常引起免疫应答的抗原的蛋白质片段组成。这些免疫细胞容易被免疫细胞识别,靶向侵入微生物。然而,在癌症疫苗的情况下,抗原具有类似于癌细胞表面的特征,引发了称为树突细胞的高度专业化的免疫细胞子集的响应。
这些细胞适应于内化和处理抗原,因此它们可以被呈现给其他高度专业化的免疫细胞,即杀手T细胞。一旦抗原被识别,T细胞就会攻击并摧毁每一个含有抗原的细胞。如果疫苗成功触发了这种反应,杀伤T细胞就会识别出癌细胞是有害的,并用化学物质将其分解。疫苗还应含有细菌细胞壁的碎片,作为佐剂,提醒免疫系统并增强其激活。事实上,癌症疫苗反应率低的原因之一是缺乏有效的佐剂,能够激活一个强大和持久的免疫反应。
借助纳米医学的有效配方
Alshamsan教授和他的团队使用了由合成聚合物制成的纳米颗粒,如聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)。PLGA纳米颗粒是安全的,一旦成功将药物递送到靶细胞,它们就会被代谢并降解为乙酸。PLGA颗粒非常适合与免疫细胞相互作用,因为它们的大小与病原体相似。事实上,它们将抗原传递给树突状细胞的效率是其他方法的100到1000倍。
击败免疫耐受和刺激对抗癌症的免疫系统,重要的是要重新教育的免疫细胞识别恶性细胞异常。
阿尔沙姆山教授与Lavasanifar教授合作,激活强烈而持久的免疫反应。在他们的一些研究中,它们使用脂质形式的佐剂用作称为称为roll样受体(TLR)的关键受体的关键受体子集的配体。用纳米颗粒处理的小鼠显示出活性T细胞的产生显着增加。与对照组相比,他们的数据也表明,用癌症疫苗处理的小鼠中肿瘤的大小和重量的显着降低。此外,他们表明,它们的疫苗有效地拯救了来自肿瘤诱导的免疫抑制的损伤的树突细胞。
破解免疫监督
对于免疫逃逸另一个罪魁祸首是在促进负责细胞存活,增殖和转移基因的转录肿瘤细胞表达的蛋白质。这是信号转导和转录激活子3,被称为STAT3的活化形式。STAT3是抑制树突状细胞的作用非常有效,是一种潜在的药理学靶标打破免疫耐受的周期和激活免疫系统。为了下调生产STAT3的,Alshamsan教授使用的小干扰RNA(siRNA)沉默。在身体的每一个蛋白由所述细胞中的核糖体,在以下的DNA称为基因小序列编码的遗传指令表示。
之一的基因表达的主要步骤是DNA遗传密码通过信使RNA(mRNA)的介入的平移。mRNA的携带穿过细胞细胞质中的遗传信息,从细胞核到核糖体。这里,mRNA序列匹配于互补的转移RNA(tRNA)的颗粒和最终连接于构成所述靶蛋白的一级结构的氨基酸的具体序列。通过与互补的siRNA靶向的mRNA颗粒的特定区域,所以能够有效地敲低,或沉默,整个基因。一旦基因沉默,蛋白表达可以停止。Alshamsan教授和他的同事研究STAT3基因在皮肤肿瘤细胞通过siRNA沉默的抑制。
为了传递siRNA粒子,研究小组使用了另一种药物传递载体,称为硬脂酸改性聚乙烯亚胺(PEI-StA)。他们发现,sirna介导的STAT3沉默导致免疫耐受的中断和树突状细胞数量的显著恢复,刺激了强大的T细胞抗肿瘤反应,触发了长期记忆免疫反应的增加。作者证明了STAT3的下调对激活强大的免疫反应至关重要,他们的方法在与其他传统疗法一起使用时可以提供显著的肿瘤保护。
纳米技术可以最大限度地减少药物的不良反应,同时通过修改药物的释放和处置特性来保持药物的有效性。
免疫抑制剂的安全递送
该团队还使用纳米颗粒作为其他治疗环境药物输送载体。PLGA纳米颗粒先前已经显示出改善的疗效和降低封装免疫抑制剂的毒性。这些常常被用来减少移植排斥在接受移植的患者的风险。他克莫司被认为是最重要的免疫抑制剂之一,然而,它的用途也由负水平高毒性的影响。
阿尔沙曼教授和他的同事评估了PLGA颗粒降低免疫抑制剂的毒性的能力,同时保持其有益的治疗效果。他们在体内跟进小鼠给药后免疫抑制活性和肾功能的变化。他们在2020年发表了研究结果,结果显示,在接受治疗的动物中,药物相关的肾脏毒性显著下降,同时仍提供了他克莫司的免疫抑制好处。这些结果证实,由于PLGA纳米颗粒的生物可降解性和已证实的最小毒性,它们是一种有前途的给药系统,可用于制造替代和改进的他克莫司配方。这对于器官移植后需要他克莫司但受到当前制剂毒性影响的患者具有重要意义。
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